El Lassa mammarenavirus ( LASV ) es un arenavirus que causa la fiebre hemorrágica de Lassa , [1] un tipo de fiebre hemorrágica viral (VHF), en humanos y otros primates . El Lassa mammarenavirus es un virus emergente y un agente selecto , que requiere contención equivalente al Nivel de Bioseguridad 4. Es endémico en países de África occidental, especialmente Sierra Leona , la República de Guinea , Nigeria y Liberia , donde la incidencia anual de infección es de entre 300.000 y 500.000 casos, lo que resulta en 5.000 muertes por año. [2]
A partir de 2012, los descubrimientos dentro de la región del río Mano en África occidental han ampliado la zona endémica entre las dos regiones endémicas conocidas de Lassa, lo que indica que LASV está más ampliamente distribuido en toda la ecozona de sabana boscosa tropical en África occidental. [3] No existen vacunas aprobadas contra la fiebre de Lassa para su uso en humanos. [4]
En 1969, la enfermera misionera Laura Wine enfermó de una misteriosa enfermedad que contrajo de una paciente obstétrica en Lassa, una aldea en el estado de Borno , Nigeria. [5] [6] [1] Luego fue transportada a Jos , donde murió. Posteriormente, otras dos se infectaron, una de las cuales era la enfermera de cincuenta y dos años Lily Pinneo que había cuidado de Laura Wine. [7] Se enviaron muestras de Pinneo a la Universidad de Yale en New Haven, donde Jordi Casals-Ariet , Sonja Buckley y otros aislaron por primera vez un nuevo virus, que más tarde se conocería como Lassa mammarenavirus . [8] [9] [10] Casals contrajo la fiebre y casi perdió la vida; un técnico murió a causa de ella. [8] En 1972, se descubrió que la rata multimamífera, Mastomys natalensis , era el principal reservorio del virus en África occidental, capaz de eliminar el virus en su orina y heces sin presentar síntomas visibles. [11] [12]
Los virus Lassa [14] [15] son virus de ARN envueltos, monocatenarios, bisegmentados y ambisentidos . Su genoma [16] está contenido en dos segmentos de ARN que codifican dos proteínas cada uno, una en cada sentido, para un total de cuatro proteínas virales. [17] El segmento grande codifica una proteína de dedo de zinc pequeña (Z) que regula la transcripción y replicación, [18] [19] y la ARN polimerasa (L). El segmento pequeño codifica la nucleoproteína (NP) y el precursor de la glucoproteína de superficie (GP, también conocido como la espiga viral ), que se escinde proteolíticamente en las glucoproteínas de envoltura GP1 y GP2 que se unen al receptor de alfa-distroglicano y median la entrada a la célula huésped. [20]
La fiebre de Lassa causa fiebre hemorrágica que se manifiesta frecuentemente por inmunosupresión. El mammarenavirus de Lassa se replica muy rápidamente y demuestra un control temporal en la replicación. [21] El primer paso de replicación es la transcripción de copias de ARNm del genoma de sentido negativo o negativo. Esto asegura un suministro adecuado de proteínas virales para los pasos posteriores de replicación, ya que las proteínas NP y L se traducen a partir del ARNm. El genoma de sentido positivo o positivo, luego, produce copias de ARN complementario viral (ARNvc) de sí mismo. Las copias de ARN son una plantilla para producir progenie de sentido negativo, pero también se sintetiza ARNm a partir de ella. El ARNm sintetizado a partir del ARNvc se traduce para producir las proteínas GP y Z. Este control temporal permite que las proteínas de la espícula se produzcan en último lugar y, por lo tanto, retrasen el reconocimiento por parte del sistema inmunológico del huésped. [ cita requerida ]
Los estudios de nucleótidos del genoma han demostrado que el virus Lassa tiene cuatro linajes: tres se encuentran en Nigeria y el cuarto en Guinea, Liberia y Sierra Leona. Parece probable que las cepas nigerianas hayan sido antecesoras de las otras, pero se requieren más investigaciones para confirmarlo. [22]
El mammarenavirus Lassa ingresa a la célula huésped por medio del receptor de superficie celular alfa-distroglicano (alfa-DG), [20] un receptor versátil para proteínas de la matriz extracelular . Comparte este receptor con el virus de la coriomeningitis linfocítica arenavirus del Viejo Mundo prototípico . El reconocimiento del receptor depende de una modificación específica del azúcar del alfa-distroglicano por un grupo de glicosiltransferasas conocidas como proteínas LARGE. Las variantes específicas de los genes que codifican estas proteínas parecen estar bajo selección positiva en África occidental, donde Lassa es endémica. [23] El alfa-distroglicano también es utilizado como receptor por los virus del clado C de arenavirus del Nuevo Mundo (virus Oliveros y Latino). Por el contrario, los arenavirus del Nuevo Mundo de los clados A y B, que incluyen los virus importantes Machupo , Guanarito , Junin y Sabia además del virus no patógeno Amapari, utilizan el receptor de transferrina 1 . Para la unión de alta afinidad a la alfa-DG se requiere un pequeño aminoácido alifático en la posición 260 de la glucoproteína GP1. Además, la posición 259 del aminoácido GP1 también parece ser importante, ya que todos los arenavirus que muestran una unión de alta afinidad a la alfa-DG poseen un aminoácido aromático voluminoso (tirosina o fenilalanina) en esta posición. [ cita requerida ]
A diferencia de la mayoría de los virus envueltos, que utilizan fosas recubiertas de clatrina para entrar en la célula y se unen a sus receptores de una manera dependiente del pH, el virus de Lassa y el virus de la coriomeningitis linfocítica utilizan en cambio una vía endocítica independiente de la clatrina, la caveolina , la dinamina y la actina . Una vez dentro de la célula, los virus son entregados rápidamente a los endosomas a través del tráfico vesicular, aunque es uno que es en gran medida independiente de las pequeñas GTPasas Rab5 y Rab7. Al entrar en contacto con el endosoma, se produce una fusión de la membrana dependiente del pH mediada por la glicoproteína de la envoltura, que a un pH más bajo del endosoma se une a la proteína lisosómica LAMP1, lo que da como resultado la fusión de la membrana y el escape del endosoma. [ cita requerida ]
El ciclo de vida del Lassa mammarenavirus es similar al de los arenavirus del Viejo Mundo. El Lassa mammarenavirus entra en la célula por endocitosis mediada por receptores . Todavía no se sabe qué vía endocítica se utiliza, pero al menos la entrada celular es sensible al agotamiento del colesterol. Se informó que la internalización del virus está limitada por el agotamiento del colesterol. El receptor utilizado para la entrada celular es el alfa- distroglicano , un receptor de superficie celular altamente conservado y expresado de forma ubicua para las proteínas de la matriz extracelular. El distroglicano, que luego se escinde en alfa-distroglicano y beta-distroglicano, se expresa originalmente en la mayoría de las células hasta los tejidos maduros, y proporciona un enlace molecular entre la matriz extracelular y el citoesqueleto basado en actina. [24] Después de que el virus entra en la célula por endocitosis mediada por alfa-distroglicano, el entorno de bajo pH desencadena la fusión de membranas dependiente del pH y libera el complejo RNP (ribonucleoproteína viral) en el citoplasma. El ARN viral se descomprime y la replicación y la transcripción se inician en el citoplasma. [24] Cuando comienza la replicación, los genomas de ARN S y L sintetizan los ARN S y L antigénicos y, a partir de los ARN antigénicos, se sintetizan los ARN S y L genómicos. Tanto el ARN genómico como el antigénico son necesarios para la transcripción y la traducción . El ARN S codifica las proteínas GP y NP (proteína de la nucleocápside viral), mientras que el ARN L codifica las proteínas Z y L. La proteína L probablemente representa la ARN polimerasa dependiente del ARN viral. [25] Cuando la célula es infectada por el virus, la polimerasa L se asocia con el RNP viral e inicia la transcripción del ARN genómico. Las regiones promotoras virales de 19 nt terminales 5' y 3' de ambos segmentos de ARN son necesarias para el reconocimiento y la unión de la polimerasa viral . La transcripción primaria transcribe primero los ARNm de los ARN genómicos S y L, que codifican las proteínas NP y L, respectivamente. La transcripción termina en la estructura de tallo-bucle (SL) dentro de la región intergenómica. Los arenavirus utilizan una estrategia de captura de la tapa para obtener las estructuras de la tapa de los ARNm celulares, y está mediada por la actividad endonucleasa de la polimerasa L y la actividad de unión de la tapa de NP. El ARN antigénico transcribe los genes virales GPC y Z, codificados en orientación genómica, de los segmentos S y L respectivamente. El ARN antigénico también sirve como plantilla para la replicación. [4] Después de la traducción de GPC, se modifica postraduccionalmente en el retículo endoplasmático.. La GPC se escinde en GP1 y GP2 en la etapa posterior de la vía secretora. Se ha informado que la proteasa celular SKI-1/S1P es responsable de esta escisión. Las glicoproteínas escindidas se incorporan a la envoltura del virión cuando el virus brota y se libera de la membrana celular. [25]
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La fiebre de Lassa es causada por el mammarenavirus Lassa . Los síntomas incluyen una enfermedad similar a la gripe caracterizada por fiebre, debilidad general, tos, dolor de garganta, dolor de cabeza y manifestaciones gastrointestinales. Las manifestaciones hemorrágicas incluyen permeabilidad vascular. [4]
Al entrar, el mammarenavirus de Lassa infecta casi todos los tejidos del cuerpo humano. Comienza por las mucosas , el intestino, los pulmones y el sistema urinario, y luego avanza hacia el sistema vascular. [5]
Los principales objetivos del virus son las células presentadoras de antígenos , principalmente células dendríticas y células endoteliales. [26] [27] [28] En 2012 se informó cómo la nucleoproteína (NP) del virus de la mammarena Lassa sabotea la respuesta del sistema inmune innato del huésped . Generalmente, cuando un patógeno ingresa a un huésped, el sistema de defensa innato reconoce los patrones moleculares asociados al patógeno (PAMP) y activa una respuesta inmune. Uno de los mecanismos detecta el ARN bicatenario (dsRNA), que solo es sintetizado por virus de sentido negativo . En el citoplasma, los receptores de dsRNA, como RIG-I (gen inducible por ácido retinoico I) y MDA-5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma 5), detectan dsRNA e inician vías de señalización que translocan IRF-3 ( factor regulador del interferón 3) y otros factores de transcripción al núcleo. Los factores de transcripción translocados activan la expresión de interferones 𝛂 y 𝛃, y estos inician la inmunidad adaptativa . El NP codificado en el virus de Lassa mammarena es esencial en la replicación y transcripción viral , pero también suprime la respuesta innata de IFN del huésped al inhibir la translocación de IRF-3. Se informa que el NP del virus de Lassa mammarena tiene una actividad exonucleasa solo para dsRNA. [29] La actividad exonucleasa del dsRNA del NP contrarresta las respuestas de IFN al digerir los PAMP, lo que permite al virus evadir las respuestas inmunes del huésped. [30]
