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dinamina

Dynamin es una GTPasa responsable de la endocitosis en la célula eucariota. Dynamin es parte de la " superfamilia dynamin ", que incluye dinaminas clásicas, proteínas similares a dinamina, proteínas Mx , OPA1 , mitofusinas y GBP . Los miembros de la familia de las dinaminas participan principalmente en la escisión de vesículas recién formadas a partir de la membrana de un compartimento celular y en su direccionamiento y fusión con otro compartimento, tanto en la superficie celular (particularmente la internalización de caveolas ) como en el aparato de Golgi . aparato . [1] [2] [3] Los miembros de la familia Dynamin también desempeñan un papel en muchos procesos, incluida la división de orgánulos , [4] citocinesis y resistencia a patógenos microbianos .

Estructura

La dinamina se ensambla en polímeros helicoidales como se visualiza mediante microscopía electrónica de tinción negativa. [5]

La propia dinamina es una enzima de 96 kDa y se aisló por primera vez cuando los investigadores intentaban aislar nuevos motores basados ​​en microtúbulos del cerebro bovino. La dinamina se ha estudiado ampliamente en el contexto de la formación de vesículas recubiertas de clatrina desde la membrana celular . [3] [6] Comenzando desde el extremo N , Dynamin consiste en un dominio GTPasa conectado a un dominio de tallo helicoidal a través de una región de cuello flexible que contiene un elemento de señalización de haz y un dominio efector GTPasa. En el extremo opuesto del dominio del tallo hay un bucle que se une a un dominio de homología de Pleckstrin de unión a la membrana . Luego, la cadena de proteína regresa hacia el dominio GTPasa y termina con un dominio rico en prolina que se une a los dominios de homología Src de muchas proteínas.

Función

Durante la endocitosis mediada por clatrina, la membrana celular se invagina para formar una vesícula en ciernes. La dinamina se une y se ensambla alrededor del cuello de la vesícula endocítica, formando un polímero helicoidal dispuesto de manera que los dominios GTPasa se dimerizan de manera asimétrica a través de los peldaños helicoidales. [7] [8] El polímero constriñe la membrana subyacente tras la unión e hidrólisis de GTP a través de cambios conformacionales que emanan de la región del cuello flexible que altera la simetría helicoidal general. [8] La constricción alrededor del cuello de la vesícula conduce a la formación de un estado de hemifisión de la membrana que finalmente resulta en la escisión de la membrana. [2] [6] [9] La constricción puede ser en parte el resultado de la actividad de torsión de la dinamina, lo que hace que la dinamina sea el único motor molecular conocido que tiene una actividad de torsión. [10]

Tipos

En los mamíferos, se han identificado tres genes de dinamina diferentes con diferencias de secuencia clave en sus dominios de homología con Pleckstrin que conducen a diferencias en el reconocimiento de las membranas lipídicas:

Farmacología

Se han desarrollado inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la dinamina, incluido Dynasore [11] [12] y derivados fotoconmutables (Dynazo) [13] para el control espaciotemporal de la endocitosis con luz ( fotofarmacología ).

Implicaciones de la enfermedad

Se ha descubierto que las mutaciones en Dynamin II causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth intermedia dominante . [14] Se ha sugerido que la encefalopatía epiléptica que causa mutaciones de novo en la dinamina causa disfunción de la escisión de vesículas durante la endocitosis de vesículas sinápticas. [15]

Referencias

  1. ^ ab Henley, John R.; Cao, Hong; McNiven, Mark A. (16 de diciembre de 1999). "Participación de dinamina en la biogénesis de vesículas citoplasmáticas". La Revista FASEB . 13 (9002): S243-7. doi :10.1096/fasebj.13.9002.S243. PMID  10619136. S2CID  24401725.
  2. ^ ab Hinshaw, J. "Declaración de investigación, Jenny E. Hinshaw, Ph.D." Archivado el 15 de julio de 2021 en el Instituto Nacional Wayback Machine de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Laboratorio de Bioquímica y Biología Celular. Consultado el 19 de marzo de 2013.
  3. ^ ab Urrutia R, Henley JR, Cook T, McNiven MA (enero de 1997). "Las dinaminas: ¿funciones redundantes o distintas para una familia en expansión de GTPasas relacionadas?". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (2): 377–384. Código bibliográfico : 1997PNAS...94..377U. doi : 10.1073/pnas.94.2.377 . PMC 34135 . PMID  9012790. 
  4. ^ Thoms S, Erdmann R (octubre de 2005). "Proteínas relacionadas con dinamina y proteínas Pex11 en la división y proliferación de peroxisomas". El Diario FEBS . 272 (20): 5169–5181. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04939.x. PMID  16218949.
  5. ^ Hinshaw JE, Schmid SL (marzo de 1995). "Dynamin se autoensambla en anillos, lo que sugiere un mecanismo para la formación de vesículas recubiertas". Naturaleza . 374 (6518): 190–192. Código Bib :1995Natur.374..190H. doi :10.1038/374190a0. PMID  7877694. S2CID  4365628.
  6. ^ abc Praefcke GJ, McMahon HT (febrero de 2004). "La superfamilia dinamina: ¿tubulación de membrana universal y moléculas de fisión?". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 5 (2): 133-147. doi :10.1038/nrm1313. PMID  15040446. S2CID  6305282.
  7. ^ Sundborger AC, Fang S, Heymann JA, Ray P, Chappie JS, Hinshaw JE (agosto de 2014). "Un mutante dinamin define un estado de prefisión superconstreñido". Informes celulares . 8 (3): 734–742. doi :10.1016/j.celrep.2014.06.054. PMC 4142656 . PMID  25088425. 
  8. ^ ab Kong L, Sochacki KA, Wang H, Fang S, Canagarajah B, Kehr AD, et al. (Agosto de 2018). "Crio-EM del polímero dinamina ensamblado sobre membrana lipídica". Naturaleza . 560 (7717): 258–262. Código Bib :2018Natur.560..258K. doi :10.1038/s41586-018-0378-6. PMC 6121775 . PMID  30069048. 
  9. ^ Mattila JP, Shnyrova AV, Sundborger AC, Hortelano ER, Fuhrmans M, Neumann S, et al. (Agosto de 2015). "Un intermedio de hemifisión une dos etapas mecánicamente distintas de fisión de membranas". Naturaleza . 524 (7563): 109–113. Código Bib :2015Natur.524..109M. doi : 10.1038/naturaleza14509. PMC 4529379 . PMID  26123023. 
  10. ^ Roux A, Uyhazi K, Frost A, De Camilli P (mayo de 2006). "La torsión de dinamina dependiente de GTP implica constricción y tensión en la fisión de la membrana". Naturaleza . 441 (7092): 528–531. Código Bib :2006Natur.441..528R. doi : 10.1038/naturaleza04718. PMID  16648839. S2CID  4413887.
  11. ^ Macia E, Ehrlich M, Massol R, Boucrot E, Brunner C, Kirchhausen T (junio de 2006). "Dynasore, un inhibidor de dinamina permeable a las células". Célula del desarrollo . 10 (6): 839–850. doi : 10.1016/j.devcel.2006.04.002 . PMID  16740485.
  12. ^ Eschenburg S, Reubold TF (noviembre de 2018). "Modulación de la función dinamina por moléculas pequeñas". Química Biológica . 399 (12): 1421-1432. doi : 10.1515/hsz-2018-0257 . PMID  30067507. S2CID  51895475.
  13. ^ Camarero N, Trapero A, Pérez-Jiménez A, Macia E, Gomila-Juaneda A, Martín-Quirós A, et al. (septiembre de 2020). "Corrección: Análogos de dynasore fotoconmutables para controlar la endocitosis con luz". Ciencia Química . 11 (35): 9712. doi : 10.1039/D0SC90189J. PMC 7495901 . PMID  33016959. 
  14. ^ Züchner S, Noureddine M, Kennerson M, Verhoeven K, Claeys K, De Jonghe P, et al. (Marzo de 2005). "Las mutaciones en el dominio de homología de pleckstrina de dinamina 2 causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth intermedia dominante". Genética de la Naturaleza . 37 (3): 289–294. doi :10.1038/ng1514. PMID  15731758. S2CID  19191581.
  15. ^ Dhindsa RS, Bradrick SS, Yao X, Heinzen EL, Petrovski S, Krueger BJ y col. (junio de 2015). "Las mutaciones que causan encefalopatía epiléptica en DNM1 alteran la endocitosis de las vesículas sinápticas". Neurología. Genética . 1 (1): e4. doi :10.1212/01.NXG.0000464295.65736.da. PMC 4821085 . PMID  27066543. 

enlaces externos

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