El uso fuera de etiqueta es el uso de medicamentos farmacéuticos para una indicación no aprobada o en un grupo de edad, dosis o vía de administración no aprobados . [1] Tanto los medicamentos recetados como los medicamentos de venta libre (OTC) se pueden usar de manera no aprobada, aunque la mayoría de los estudios de uso fuera de etiqueta se centran en los medicamentos recetados.
El uso fuera de indicación es muy común y generalmente legal, a menos que viole las pautas éticas o las normas de seguridad. Los proveedores de atención médica suelen utilizar con buenos resultados la capacidad de recetar medicamentos para usos que van más allá de las indicaciones oficialmente aprobadas. Por ejemplo, el metotrexato se usa comúnmente fuera de indicación porque sus efectos inmunomoduladores alivian varios trastornos. [2] Sin embargo, el uso fuera de indicación puede implicar riesgos para la salud y diferencias en la responsabilidad legal . La comercialización de productos farmacéuticos para uso fuera de indicación suele estar prohibida.
Una indicación es cuando un medicamento es médicamente apropiado para una condición determinada; una indicación aprobada es cuando una agencia reguladora de medicamentos del gobierno acuerda formalmente que el medicamento es médicamente apropiado para la condición mencionada. Las indicaciones pueden depender no solo de la condición médica que se está tratando, sino también de otros factores, como la dosis, la edad, el tamaño y el sexo del paciente, si el paciente está embarazada o amamantando y otras condiciones médicas. Por ejemplo, la aspirina generalmente está indicada para el dolor de cabeza, pero no está indicada para dolores de cabeza en personas con una reacción alérgica a la misma.
Cuando el fabricante del medicamento ha recibido una autorización de comercialización de la agencia gubernamental, entonces se le permite promover el medicamento para las indicaciones aprobadas específicas y acordadas en ese país. Todas las indicaciones aprobadas legalmente se enumeran en el prospecto o "etiqueta" del medicamento. Los fabricantes de medicamentos no están legalmente autorizados a promover el uso de medicamentos regulados para ninguna indicación que no haya sido aprobada formalmente por el gobierno del país, incluso si existe evidencia científica significativa para esa indicación no aprobada, o si la agencia de medicamentos de otro país ha aprobado esa indicación.
Sin embargo, los proveedores de atención médica no están obligados a limitar las prescripciones o recomendaciones a las indicaciones aprobadas por el organismo regulador de medicamentos de su país. De hecho, el estándar de atención para muchas afecciones implica usos fuera de etiqueta, ya sea como terapia de primera línea o como una línea posterior. En otras palabras, comprender adecuadamente por qué el uso fuera de etiqueta es común y generalmente apropiado, en lugar de raro y generalmente inapropiado, requiere entender que la distinción entre uso aprobado por la agencia reguladora frente a uso fuera de etiqueta no es la misma distinción que la distinción entre seguro e inseguro, probado frente a no probado, o bueno frente a malo; es un marcador de mayor certeza sobre un uso bueno (seguro y eficaz), en lugar de menor certeza, en lugar de un marcador de bueno en lugar de malo. La aprobación regulatoria para una indicación requiere un conjunto de evidencia que cuesta dinero reunir, y como ocurre con la medicina basada en la evidencia en general, el deseo de una base de evidencia amplia y de alta calidad es un ideal al que la práctica del mundo real solo puede aspirar y aproximarse más, en lugar de igualar por completo; puede que no haya suficientes recursos para probar cada medicamento para cada indicación posible o lógica de manera exhaustiva. La regulación de la libertad terapéutica adopta así un enfoque en el que todo lo que no está explícitamente prohibido está permitido, en lugar de un enfoque en el que todo lo que no está explícitamente permitido está prohibido , y se acepta que los medicamentos pueden usarse de forma no autorizada siempre que los prescriba un profesional competente.
El uso fuera de indicación es muy común. Los medicamentos genéricos generalmente no tienen patrocinador a medida que sus indicaciones y usos se expanden, y los incentivos para iniciar nuevos ensayos clínicos para generar datos adicionales para que las agencias de aprobación amplíen las indicaciones de los medicamentos patentados son limitados. [1] Hasta una quinta parte de todos los medicamentos se prescriben fuera de indicación y, entre los medicamentos psiquiátricos, el uso fuera de indicación aumenta al 31%. [3]
En Estados Unidos, en 1995 se produjo un cambio en el uso de fármacos antipsicóticos , pasando de los fármacos típicos (84% de todas las consultas por antipsicóticos) a los fármacos atípicos (93% de todas las consultas por antipsicóticos) en 2008. El uso de fármacos atípicos ha aumentado mucho más allá de sustituir a los fármacos típicos, que ahora se utilizan con poca frecuencia. [4]
Un estudio de 2009 concluyó que el 62% de las visitas pediátricas a los consultorios de los EE. UU. entre 2001 y 2004 incluían prescripciones no autorizadas, y que los niños más pequeños tenían una mayor probabilidad de recibir prescripciones no autorizadas. Los médicos especialistas también prescribían medicamentos no autorizados con mayor frecuencia que los pediatras generales. [5] En 2003, la aprobación de la Ley de Equidad en la Investigación Pediátrica otorgó a la FDA el poder de exigir a las compañías farmacéuticas que realizaran ensayos clínicos en todos los grupos de edad en los que el uso clínico fuera razonablemente previsible. Según algunas estimaciones, la cantidad de ensayos clínicos realizados en niños entre 2002 y 2012 superó la de los 50 años anteriores. [6]
En 2014, la Academia Estadounidense de Pediatría publicó una declaración sobre el uso no autorizado de fármacos en niños. El artículo recomienda a los pediatras que "el uso no autorizado no es incorrecto ni experimental si se basa en evidencia científica sólida, juicio médico de expertos o literatura publicada" y que "la evidencia, no la indicación de la etiqueta, sigue siendo el estándar de oro en el que los médicos deben basarse al tomar decisiones terapéuticas para sus pacientes". La declaración también aboga por un apoyo adicional e incentivos adicionales para las pruebas clínicas de medicamentos en niños y la publicación de todos los resultados independientemente de si son positivos o no. [7]
Un estudio publicado en 2006 concluyó que el uso fuera de indicación era el más común en el caso de los anticonvulsivos . El estudio también concluyó que el 73 % de los usos fuera de indicación tenían poco o ningún respaldo científico. [3]
Por defecto, el uso de medicamentos no aprobados es común en obstetricia . En 2010, durante casi cinco décadas de actividad, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) había aprobado solo dos medicamentos para indicaciones obstétricas, a saber, la oxitocina y la dinoprostona . [8] Un mercado pequeño y el alto riesgo de acción médico-legal, como lo ejemplifica el caso Bendectin , pueden explicar la renuencia a desarrollar medicamentos para su aprobación. [8]
Algunos medicamentos se utilizan con más frecuencia fuera de etiqueta que para sus indicaciones originales aprobadas. Un estudio de 1991 de la Oficina General de Contabilidad de los Estados Unidos encontró que un tercio de todas las administraciones de medicamentos a pacientes con cáncer fueron fuera de etiqueta, y más de la mitad de los pacientes con cáncer recibieron al menos un medicamento para una indicación fuera de etiqueta. Una encuesta de 1997 de 200 médicos oncólogos realizada por el American Enterprise Institute y la American Cancer Society encontró que el 60% de ellos prescribían medicamentos fuera de etiqueta. [9] [10] En algunos casos, los pacientes pueden percibir que la eficacia de los tratamientos para fines fuera de etiqueta es mayor que para su propósito indicado. [11] Con frecuencia, el estándar de atención para un tipo o estadio particular de cáncer implica el uso fuera de etiqueta de uno o más medicamentos. Un ejemplo es el uso de antidepresivos tricíclicos para tratar el dolor neuropático . Esta antigua clase de antidepresivos ahora rara vez se utiliza para la depresión clínica debido a los efectos secundarios , pero los tricíclicos a menudo son eficaces para tratar el dolor (por ejemplo, la neuropatía ), [12] así como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), particularmente en adultos. [13] [14] [15]
Los fabricantes de medicamentos comercializan medicamentos para usos no aprobados de diversas maneras. Las prácticas de marketing relacionadas con el uso no aprobado han provocado diversas demandas y acuerdos por promoción inapropiada de medicamentos . Algunas de esas demandas han terminado otorgando los acuerdos farmacéuticos más grandes del mundo.
En Estados Unidos, en 2017, el gobierno está considerando permitir la publicidad directa al consumidor para promover el uso de medicamentos fuera de etiqueta. [16] El nombramiento de Scott Gottlieb como director de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) fomentó el debate, ya que esta persona aboga por permitir ese tipo de promoción. [17] [18]
En los Estados Unidos, una vez que se ha aprobado la venta de un medicamento para un fin determinado, los médicos tienen la libertad de recetarlo para cualquier otro fin que, a su juicio profesional, sea seguro y eficaz, y no se limitan a las indicaciones oficiales aprobadas por la FDA . [19] [20] Las empresas farmacéuticas no pueden promocionar un medicamento para ningún otro fin sin la aprobación formal de la FDA. La información de marketing del medicamento enumerará una o más indicaciones, es decir, enfermedades o afecciones médicas para las que se ha demostrado que el medicamento es seguro y eficaz.
Esta prescripción fuera de etiqueta se realiza con mayor frecuencia con medicamentos genéricos más antiguos que han encontrado nuevos usos pero que no han tenido las solicitudes y estudios formales (y a menudo costosos) que exige la FDA para aprobar formalmente el medicamento para estas nuevas indicaciones. Sin embargo, a menudo existe una amplia literatura médica que respalda el uso fuera de etiqueta.
Un ejemplo destacado de cómo las agencias reguladoras abordan el uso fuera de etiqueta lo proporciona el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, que revisa la Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) de una empresa para obtener datos de ensayos clínicos para ver si los resultados respaldan el medicamento para un uso o indicación específicos. [21] Si se satisface que el medicamento es seguro y eficaz, el fabricante del medicamento y la FDA acuerdan un lenguaje específico que describa la dosis, la vía de administración y otra información que se incluirá en la etiqueta del medicamento. Se incluyen más detalles en el prospecto del medicamento.
La FDA aprueba un medicamento para su uso con receta y continúa regulando las prácticas promocionales de la industria farmacéutica para ese medicamento a través del trabajo de la Oficina de Promoción de Medicamentos Recetados (OPDP, anteriormente la División de Marketing, Publicidad y Comunicación de Medicamentos (DDMAC). [22] La FDA no tiene la autoridad legal para regular la práctica de la medicina, y el médico puede recetar un medicamento fuera de etiqueta. [19] Contrariamente a la noción popular, es legal en los Estados Unidos y en muchos otros países usar medicamentos fuera de etiqueta, incluidas sustancias controladas como los opiáceos. Actiq , por ejemplo, se prescribe comúnmente fuera de etiqueta a pesar de que es una sustancia controlada de la Lista II. Si bien sería legal que un médico decida de forma independiente recetar un medicamento como Actiq fuera de etiqueta, es ilegal que la empresa promueva usos fuera de etiqueta a los prescriptores. De hecho, Cephalon , el fabricante de Actiq, fue multado por promoción ilegal del medicamento en septiembre de 2008. [23] Según la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FDCA) en USC 21 §§301-97, los fabricantes tienen prohibido comercializar directamente un medicamento para un uso distinto a la indicación aprobada por la FDA. Sin embargo, en diciembre de 2012, el Tribunal del Segundo Circuito de los Estados Unidos determinó que la promoción de usos no aprobados por un representante de ventas de la empresa se consideraba una expresión protegida según la Primera Enmienda. [24] Además, la Ley de Modernización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 1997 creó una excepción a la prohibición de la comercialización no aprobada, permitiendo a los fabricantes proporcionar a los médicos publicaciones sobre usos no aprobados de un medicamento, en respuesta a una solicitud no solicitada. [25] En 2004, el gobierno federal y el denunciante David Franklin llegaron a un acuerdo de 430 millones de dólares en Franklin v. Parke-Davis para resolver las reclamaciones de que Warner-Lambert participó en la promoción no aprobada de Neurontin en violación de la FDCA y la Ley de Reclamos Falsos . En ese momento, el acuerdo fue una de las recuperaciones más grandes contra una compañía farmacéutica en la historia de los EE. UU., y el primer acuerdo de promoción fuera de etiqueta en la historia de los EE. UU. [26]
El litigio en torno a la comercialización del ácido etil eicosapentaenoico (E-EPA, con la marca "Vascepa") por parte de Amarin Corporation condujo a una decisión judicial en 2015 que ha cambiado el enfoque de la FDA respecto a la comercialización fuera de etiqueta. El E-EPA fue el segundo fármaco de aceite de pescado en ser aprobado, después de los ésteres etílicos de ácidos omega-3 ( Lovaza de GlaxoSmithKline , que fue aprobado en 2004 [27] ) y las ventas no fueron tan sólidas como Amarin esperaba. Las etiquetas de los dos fármacos eran similares, pero los médicos recetaban Lovaza para personas que tenían triglicéridos inferiores a 500 mg/dl basándose en alguna evidencia clínica. Amarin quería comercializar activamente el E-EPA también para esa población, lo que habría ampliado enormemente sus ingresos, y solicitó permiso a la FDA para hacerlo en 2013, que la FDA denegó. [28] En respuesta, en mayo de 2015 Amarin demandó a la FDA por infringir sus derechos de la Primera Enmienda , [29] y en agosto de 2015 un juez dictaminó que la FDA no podía "prohibir la promoción veraz de un fármaco para usos no aprobados porque hacerlo violaría la protección de la libertad de expresión". [30] El fallo dejó abierta la cuestión de lo que la FDA permitiría a Amarin decir sobre la E-EPA, y en marzo de 2016 la FDA y Amarin acordaron que Amarin presentaría material de marketing específico a la FDA para que esta lo revisara, y si las partes no estaban de acuerdo sobre si el material era veraz, buscarían un juez para mediar. [31]
En el Reino Unido, los médicos pueden recetar medicamentos fuera de indicación. Según las directrices del Consejo Médico General , el médico debe estar convencido de que existen pruebas o experiencia suficientes en el uso del medicamento para demostrar su seguridad y eficacia. La prescripción puede ser necesaria cuando no se dispone de un medicamento con la licencia adecuada para satisfacer las necesidades del paciente (o cuando la prescripción forma parte de una investigación aprobada). [32]
El veterinario dispone de una farmacopea mucho más reducida que el médico . Por lo tanto, es más probable que los medicamentos se utilicen "fuera de indicación" (normalmente, esto implica el uso de un medicamento humano en un animal, cuando no existe un medicamento correspondiente autorizado para esa especie). Este problema se agrava en las especies "exóticas" (como los reptiles y los roedores), donde hay muy pocos medicamentos autorizados, si es que hay alguno. Además, especialmente en Europa , los veterinarios equinos se ven obligados a utilizar muchos medicamentos fuera de indicación, ya que el caballo está clasificado como un "animal productor de alimentos" y muchos medicamentos veterinarios están etiquetados específicamente como no aptos para su uso en animales destinados al consumo humano.
En los Estados Unidos, esta práctica está permitida por la Ley de Clarificación del Uso de Medicamentos Medicinales para Animales de 1994 (PL 103-396). La FDA prohíbe específicamente el uso fuera de lo indicado en la etiqueta de una serie de antibióticos, medicamentos antiinflamatorios y hormonas en animales destinados a la producción de alimentos. La FDA también controla estrictamente el uso de ciertos medicamentos recetados por veterinarios cuando se administran en el alimento de animales destinados a la producción de alimentos. [33]