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Aziridinas

La mitomicina C , una aziridina, se utiliza como agente quimioterapéutico en virtud de su actividad antitumoral. [1]

En química orgánica , las aziridinas son compuestos orgánicos que contienen el grupo funcional aziridina ( estructura química (R−) 4 C 2 N−R ), un heterociclo de tres miembros con una amina ( >NR ) y dos puentes metileno ( >CR 2 ). [2] [3] [4] El compuesto original es la aziridina (o etilenimina), con fórmula molecular C 2 H 4 NH . Varios fármacos presentan anillos de aziridina, entre ellos la mitomicina C , la porfiromicina y la azinomicina B (carzinofilina). [5]

Estructura

Los ángulos de enlace en la aziridina son aproximadamente 60°, considerablemente menores que el ángulo de enlace de hidrocarburos normal de 109,5°, lo que da como resultado una tensión angular como en las moléculas comparables de ciclopropano y óxido de etileno . Un modelo de enlace de banana explica la unión en tales compuestos. La aziridina es menos básica que las aminas alifáticas acíclicas , con un pKa de 7,9 para el ácido conjugado , debido al aumento del carácter s del par de electrones libres de nitrógeno . La tensión angular en la aziridina también aumenta la barrera a la inversión de nitrógeno . Esta altura de barrera permite el aislamiento de inversores separados , por ejemplo, los inversores cis y trans de N -cloro-2-metilaziridina.

Síntesis

Se han desarrollado varias rutas para la síntesis de aziridinas ( aziridinación ).

Ciclización de haloaminas y aminoalcoholes

Un grupo funcional amina desplaza al haluro adyacente en una reacción de sustitución nucleofílica intramolecular para generar una aziridina. La aziridina original se produce industrialmente a partir del aminoetanol a través de dos rutas relacionadas. El proceso Nippon Shokubai requiere un catalizador de óxido y altas temperaturas para efectuar la deshidratación. En la síntesis de Wenker , el aminoetanol se convierte en el éster de sulfato , que sufre una eliminación de sulfato inducida por una base. [6]

Adición de nitreno

La adición de nitrenos a alquenos es un método bien establecido para la síntesis de aziridinas. La fotólisis o termólisis de azidas orgánicas son buenas formas de generar nitrenos. Los nitrenos también se pueden preparar in situ a partir de diacetato de yodobenzol y sulfonamidas , o el etoxicarbonilnitreno a partir del precursor N -sulfoniloxi. [7]

Adición de nitreno
Adición de nitreno

A partir de triazolinas, epóxidos y oximas

La termólisis o fotólisis de las triazolinas expulsa nitrógeno , produciendo una aziridina.

En la síntesis de aziridina de Blum-Ittah , la azida de sodio abre un epóxido , seguido de la reducción de la azida con trifenilfosfina acompañada de expulsión de gas nitrógeno: [8]

Síntesis de aziridina Hili 2006
Síntesis de aziridina Hili 2006

Otro método implica la reacción de apertura del anillo de un epóxido con aminas , seguida del cierre del anillo con la reacción de Mitsunobu . [9]

La síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell implica la reacción de ciertas oximas con reactivos de Grignard , lo que produce aziridinas. [10]

Síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell
Síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell

A partir de alquenos utilizando DPH

Las aziridinas se obtienen tratando un alqueno (olefina) mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina  [de] (DPH) en presencia de catalizadores de rodio:

alqueno + DPH aziridina

Por ejemplo, la 2-fenil-3-metilaziridina se puede sintetizar mediante este método y luego convertirse mediante una reacción de apertura de anillo en (D)- y (L) -anfetamina (los dos ingredientes activos del Adderall ). [11]

De α-cloroiminas

La síntesis de aziridina de De Kimpe permite la generación de aziridinas mediante la reacción de una α-cloroimina con un nucleófilo, como hidruro , cianuro o un reactivo de Grignard . [12] [13]

A partir de alcoholes 2-azido

Los alcoholes 2-azido se pueden convertir en aziridinas con el uso de fosfinas de trialquilo como la trimetilfosfina o la tributilfosfina . [14] [15]

Reacciones

Apertura del anillo nucleofílico

Las aziridinas son sustratos reactivos en reacciones de apertura de anillo con muchos nucleófilos debido a su tensión de anillo . La alcoholisis y la aminólisis son básicamente las reacciones inversas de las ciclizaciones. Los nucleófilos de carbono como los reactivos de organolitio y los organocupratos también son eficaces. [16] [17]

Una aplicación de una reacción de apertura de anillo en la síntesis asimétrica es la de la trimetilsililazida TMSN.
3con un ligando asimétrico [18] en el esquema 2 [19] en una síntesis orgánica de oseltamivir :

Síntesis de Tamiflu mediante apertura catalítica asimétrica de anillo de mesoaziridinas con TMSN3
Síntesis de Tamiflu mediante apertura catalítica asimétrica de anillo de mesoaziridinas con TMSN3

Formación de dipolos 1,3

Ciertas azirinas N-sustituidas con grupos atractores de electrones en ambos carbonos forman iluros de azometina en una reacción de apertura de anillo electrocíclica térmica o fotoquímica . [20] [21] Estos iluros pueden quedar atrapados con un dipolarófilo adecuado en una cicloadición 1,3-dipolar . [22]

Apertura del anillo de aziridina

Cuando el sustituyente N es un grupo que atrae electrones, como un grupo tosilo , el enlace carbono-nitrógeno se rompe y forma otro zwitterion TsN.−
–CH
2–CH+
2–R [23]

Cicloadiciones de 2-fenil-N-tosil-aziridina

Este tipo de reacción requiere un catalizador de ácido de Lewis como el trifluoruro de boro . De esta manera, la 2-fenil- N -tosilaziridina reacciona con alquinos, nitrilos , cetonas y alquenos . Se forman ciertos 1,4-dipolos a partir de azetidinas .

Otro

Ácidos de Lewis, como B( C
6F
5)
3, puede inducir la descomposición del anillo en un carbocatión y un azanuro lineal , que luego atacan las fracciones insaturadas en tándem . [24] La oxidación al N-óxido, en cambio, induce la extrusión del compuesto nitroso , dejando una olefina . [25]

Seguridad

Como electrófilos , las aziridinas están sujetas al ataque y a la apertura del anillo por nucleófilos endógenos como las bases nitrogenadas en pares de bases de ADN, lo que resulta en una posible mutagenicidad. [26] [27] [28]

La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) clasifica los compuestos de aziridina como posiblemente cancerígenos para los seres humanos ( IARC Grupo 2B ). [29] Al realizar la evaluación general, el Grupo de Trabajo de la IARC tuvo en cuenta que la aziridina es un agente alquilante de acción directa , que es mutagénico en una amplia gama de sistemas de prueba y forma aductos de ADN que son promutágenos. Las características que son responsables de su mutagenicidad son relevantes para sus propiedades medicinales beneficiosas. [5]

Véase también

Referencias

  1. ^ Tomasz, Maria (septiembre de 1995). "Mitomicina C: pequeña, rápida y mortal (pero muy selectiva)". Química y biología . 2 (9): 575–579. doi : 10.1016/1074-5521(95)90120-5 . PMID  9383461.
  2. ^ Gilchrist, TL (1987). Química heterocíclica . ISBN 978-0-582-01421-3.
  3. ^ Epóxidos y aziridinas: una mini reseña Albert Padwa y S. Shaun Murphree Arkivoc (JC-1522R) págs. 6–33 Artículo en línea
  4. ^ Sweeney, JB (2002). "Aziridinas: ¿primos feos de los epóxidos?". Chem. Soc. Rev. 31 ( 5): 247–258. doi :10.1039/B006015L. PMID  12357722.
  5. ^ ab Ismail, Fyaz MD; Levitsky, Dmitri O.; Dembitsky, Valery M. (2009). "Alcaloides de aziridina como agentes terapéuticos potenciales". Revista Europea de Química Medicinal . 44 (9): 3373–3387. doi :10.1016/j.ejmech.2009.05.013. PMID  19540628.
  6. ^ Steuerle, Ulrich; Feuerhake, Robert (2006). "Aziridinas". Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.a03_239.pub2. ISBN 3527306730.
  7. ^ M. Antonietta Loreto; Lucio Pellacani; Paolo A. Tardella; Elena Toniato (1984). "Reacciones de adición de etoxicarbonilnitreno y de iones etoxicarbonilnitrenio a éteres alílicos". Tetrahedron Letters . 25 (38): 4271–4. doi :10.1016/S0040-4039(01)81414-3.
  8. ^ Ryan Hili; Andrei K. Yudin (2006). "Aminoaldehídos desprotegidos fácilmente disponibles". J. Am. Chem. Soc . 128 (46): 14772–3. doi :10.1021/ja065898s. PMID  17105264.
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