Las funciones biológicas del óxido nítrico son roles que el óxido nítrico desempeña dentro de la biología.
El óxido nítrico (monóxido de nitrógeno) es una molécula y un compuesto químico con la fórmula química N O . En los mamíferos, incluidos los humanos, el óxido nítrico es una molécula de señalización que participa en varios procesos fisiológicos y patológicos. [1] Es un potente vasodilatador con una vida media de unos pocos segundos en la sangre. Los fármacos estándar como la nitroglicerina y el nitrito de amilo son precursores del óxido nítrico. Los niveles bajos de producción de óxido nítrico se deben típicamente a un daño isquémico en el hígado.
Las sintetasas de óxido nítrico (NOS) sintetizan el radical libre metaestable óxido nítrico (NO). Se conocen tres isoformas de la enzima NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS), cada una con funciones independientes. La enzima neuronal (NOS-1) y la isoforma endotelial (NOS-3) dependen del calcio y producen niveles bajos de este gas como molécula de señalización celular. La isoforma inducible (NOS-2) es independiente del calcio y produce grandes cantidades de gas que pueden ser citotóxicos.
La NOS oxida el grupo guanidina de la L-arginina en un proceso que consume cinco electrones y da como resultado la formación de NO con formación estequiométrica de L-citrulina. El proceso implica la oxidación de NADPH y la reducción del oxígeno molecular. La transformación ocurre en un sitio catalítico adyacente a un sitio de unión específico de la L-arginina. [3]
El NO es un importante regulador y mediador de numerosos procesos en los sistemas nervioso, inmunológico y cardiovascular. Estos incluyen la relajación del músculo liso vascular, que resulta en vasodilatación arterial y aumento del flujo sanguíneo. [4] El NO también es un neurotransmisor y se ha asociado con la actividad neuronal y varias funciones como el aprendizaje de evitación. El NO también media parcialmente la citotoxicidad de los macrófagos contra microbios y células tumorales. Además de mediar funciones normales, el NO está implicado en estados fisiopatológicos tan diversos como el choque séptico, la hipertensión, el accidente cerebrovascular y las enfermedades neurodegenerativas. [5]
Vía de nitrosación del hemo-tiolato, pasos en la señalización celular (la porfirina se representa como un cuadrado). [6]
NO exógeno (medicamentos que liberan NO)
Las fuentes exógenas de NO constituyen una forma poderosa de complementar el NO cuando el cuerpo no puede generar suficiente para las funciones biológicas normales. [1] Ciertos compuestos endógenos pueden actuar como donantes de NO o provocar reacciones similares al NO in vivo . La nitroglicerina y el nitrito de amilo sirven como vasodilatadores porque se convierten en óxido nítrico en el cuerpo. El fármaco antihipertensivo vasodilatador minoxidil contiene una fracción ·NO y puede actuar como un agonista del NO. Asimismo, el citrato de sildenafil , conocido popularmente por el nombre comercial Viagra , estimula las erecciones principalmente al mejorar la señalización a través de la vía del óxido nítrico. Ejemplos destacados son los S-nitrosotioles, ciertos nitratos orgánicos, complejos metálicos nitrosilados, complejos de hierro dinitrosílico (DNIC) e incluso aniones nitrito (NO 2 − ) en condiciones hipóxicas [7] [8]
Una ingesta elevada de sal atenúa la producción de NO en pacientes con hipertensión esencial, aunque la biodisponibilidad permanece sin regular. [9]
Otros, incluidos los dietéticos
El nitrato dietético también es una fuente importante de óxido nítrico en los mamíferos. Las verduras de hoja verde y algunas hortalizas de raíz (como la remolacha) tienen altas concentraciones de nitrato . [10] Cuando se ingiere y se absorbe en el torrente sanguíneo, el nitrato se concentra en la saliva (aproximadamente 10 veces) y se reduce a nitrito en la superficie de la lengua por una biopelícula de bacterias anaeróbicas facultativas comensales. [11] Este nitrito se traga y reacciona con el ácido y las sustancias reductoras en el estómago (como el ascorbato) para producir altas concentraciones de óxido nítrico. Se cree que el propósito de este mecanismo para crear NO es tanto la esterilización de los alimentos ingeridos (para prevenir la intoxicación alimentaria) como el mantenimiento del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. [12]
La vía nitrato-nitrito-óxido nítrico eleva el óxido nítrico a través de la reducción secuencial del nitrato dietético derivado de alimentos de origen vegetal. [13] Se ha demostrado que las verduras ricas en nitrato, en particular las verduras de hoja verde, como la espinaca y la rúcula , y la remolacha , aumentan los niveles cardioprotectores de óxido nítrico con una reducción correspondiente de la presión arterial en personas prehipertensas . [ 14] [15] Para que el cuerpo genere óxido nítrico a través de la vía nitrato-nitrito-óxido nítrico, la reducción de nitrato a nitrito (por la nitrato reductasa , una enzima bacteriana) ocurre en la boca, por bacterias comensales, un paso obligatorio y necesario. [16] El monitoreo del estado del óxido nítrico mediante pruebas de saliva detecta la bioconversión del nitrato derivado de las plantas en óxido nítrico. Un aumento en los niveles salivales es indicativo de dietas ricas en vegetales de hoja que a menudo son abundantes en dietas antihipertensivas como la dieta DASH . [17] Se ha demostrado que el enjuague bucal antiséptico oral elimina los efectos reductores de la presión arterial del nitrato dietético debido a la erradicación de las bacterias reductoras de nitrato. [18]
Se cree que existe un mecanismo relacionado para proteger la piel de las infecciones fúngicas: los organismos comensales de la piel reducen el nitrato del sudor a nitrito y luego a NO en la superficie ligeramente ácida de la piel. De manera alternativa, los aniones de nitrito de la piel expuesta al sol pueden fotolizarse a radicales de óxido nítrico libres por la acción de los rayos UVA de la luz solar. [19] Este mecanismo puede provocar cambios significativos en la circulación sanguínea sistémica en los seres humanos y aprovecharse con fines terapéuticos. [20]
La respiración nasal también produce óxido nítrico dentro del cuerpo. [21] [22] [23] [24]
El óxido nítrico es generado por los fagocitos ( monocitos , macrófagos y neutrófilos ) como parte de la respuesta inmune humana . [26] Los fagocitos están armados con óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que es activada por interferón-gamma (IFN-γ) como una sola señal o por factor de necrosis tumoral (TNF) junto con una segunda señal. [27] [28] [29] Por otro lado, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) proporciona una fuerte señal inhibidora a iNOS, mientras que la interleucina -4 (IL-4) y la IL-10 proporcionan señales inhibidoras débiles. De esta manera, el sistema inmunológico puede regular el arsenal de fagocitos que juegan un papel en la inflamación y las respuestas inmunes. [30] El óxido nítrico se secreta como radicales libres en una respuesta inmune y es tóxico para las bacterias y parásitos intracelulares, incluyendo Leishmania [31] y la malaria ; [32] [33] [34] El mecanismo para esto incluye daño al ADN [35] [36] [37] y degradación de centros de azufre de hierro en iones de hierro y compuestos de hierro-nitrosilo . [38]
La vía inducible (iNOS) de síntesis de óxido de nitrógeno en los fagocitos puede generar grandes cantidades de NO que desencadenan la apoptosis y matan a otras células. Los estudios in vitro indican que la generación de NO dependiente de los fagocitos en concentraciones superiores a 400-500 nM desencadena la apoptosis en las células cercanas y que este efecto puede actuar de manera similar a los mediadores pro-resolución especializados para amortiguar y revertir las respuestas inflamatorias neutralizando y luego acelerando la eliminación de células proinflamatorias de los tejidos inflamados. [39] Sin embargo, el papel del NO en la inflamación es complejo y los estudios modelo que involucran infecciones virales sugieren que este mediador gaseoso también puede promover la inflamación. [40]
En respuesta, muchos patógenos bacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia al óxido nítrico. [41] Debido a que el óxido nítrico podría servir como inflamómetro (medidor de inflamación) en afecciones como el asma , ha aumentado el interés en el uso del óxido nítrico exhalado como prueba de aliento en enfermedades con inflamación de las vías respiratorias . Los niveles reducidos de NO exhalado se han asociado con la exposición a la contaminación del aire en ciclistas y fumadores, pero, en general, los niveles de óxido nítrico exhalado están asociados con la exposición a la contaminación del aire. [42]
Efectos moleculares del NO en los sistemas biológicos
En las células, dos amplias clases de reacciones de óxido nítrico implican la S- nitrosación de tioles y la nitrosación de algunas metaloenzimas .
S-nitrosación de tioles
La S-nitrosación implica la conversión (reversible) de grupos tiol , incluidos los residuos de cisteína en las proteínas, para formar S-nitrosotioles (RSNO). La S - nitrosación es un mecanismo de regulación dinámica postraduccional de la mayoría o de todas las clases principales de proteínas. [43]
Nitrosilación de centros metálicos, especialmente hierro.
El óxido nítrico se transforma en un ion metálico de transición como el hierro o el cobre, formando complejos de nitrosilo metálico . Los casos típicos implican la nitrosilación de proteínas hemo como los citocromos, lo que desactiva la actividad enzimática normal de la enzima. El hierro ferroso nitrosado es particularmente estable. La hemoglobina es un ejemplo destacado de una proteína hemo que puede ser modificada por el NO tanto por ataque directo por NO como, de forma independiente, a través del ataque por S-nitrosotioles, lo que implica la transferencia de NO de S a Fe. [44]
Las proteínas que contienen hierro, la ribonucleótido reductasa y la aconitasa , son desactivadas por el NO. [45] Se ha demostrado que el NO activa el NF-κB en las células mononucleares de sangre periférica, un factor de transcripción en la expresión del gen iNOS en respuesta a la inflamación. [46]
Guanilato ciclasa
Aunque el NO afecta a muchas metaloproteínas, lo hace desactivándolas.
La guanilato ciclasa es un componente clave de las famosas propiedades relajantes del músculo liso del NO. Es una enzima que contiene hemo sobre la que actúa el NO, que se une al hemo. [47] El GMP cíclico activa la proteína quinasa G , que provoca la recaptación de Ca 2+ y la apertura de los canales de potasio activados por calcio. La caída en la concentración de Ca 2+ asegura que la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK) ya no pueda fosforilar la molécula de miosina, deteniendo así el ciclo de puente cruzado y provocando la relajación de la célula del músculo liso. [48]
El óxido nítrico (NO) contribuye a la homeostasis vascular al inhibir la contracción y el crecimiento del músculo liso vascular, la agregación plaquetaria y la adhesión de leucocitos al endotelio. Los seres humanos con aterosclerosis , diabetes o hipertensión a menudo muestran vías de NO alteradas. [50]
El óxido nítrico (NO) es un mediador de la vasodilatación en los vasos sanguíneos. Es inducido por varios factores y, una vez sintetizado por la eNOS, da lugar a la fosforilación de varias proteínas que provocan la relajación del músculo liso. [4] Las acciones vasodilatadoras del óxido nítrico desempeñan un papel clave en el control renal de la homeostasis del líquido extracelular y son esenciales para la regulación del flujo sanguíneo y la presión arterial. [51] El NO también desempeña un papel en la erección del pene y el clítoris . [52]
El óxido nítrico también actúa sobre el músculo cardíaco para disminuir la contractilidad y la frecuencia cardíaca . El NO contribuye a la regulación de la contractilidad cardíaca. Evidencias emergentes sugieren que la enfermedad de la arteria coronaria (EAC) está relacionada con defectos en la generación o acción del NO. [53]
Efectos sobre las plantas
En las plantas, el óxido nítrico puede producirse por cualquiera de cuatro vías: (i) óxido nítrico sintasa dependiente de L-arginina, [54] [55] [56] (aunque se debate la existencia de homólogos animales de NOS en plantas), [57] (ii) nitrato reductasa unida a la membrana plasmática , (iii) cadena de transporte de electrones mitocondrial, o (iv) reacciones no enzimáticas. Es una molécula de señalización, actúa principalmente contra el estrés oxidativo y también desempeña un papel en las interacciones de patógenos de las plantas. Se ha demostrado que el tratamiento de flores cortadas y otras plantas con óxido nítrico alarga el tiempo antes del marchitamiento. [58] [59]
La detección de óxido nítrico en las plantas está mediada por la regla del extremo N de la proteólisis [61] [62] y controla las respuestas al estrés abiótico, como la hipoxia inducida por inundaciones, [63] el estrés por sal y sequía. [64] [65] [66]
Los insectos hematófagos aprovechan la vasodilatación inducida por el NO para asegurarse de alimentarse de sangre. Entre estos insectos se encuentran Cimex lectularius ( chinche de cama ) y Rhodnius proxlixus ( chinche besucona ). Estos insectos liberan NO a partir de su transportador , la nitroforina , que se encuentra en su saliva. [6]
Efectos en las bacterias
Aunque se sabe que el óxido nítrico suele detener el crecimiento bacteriano como parte de una respuesta inmunitaria, en un caso el NO protege a una bacteria. La bacteria Deinococcus radiodurans puede soportar niveles extremos de radiactividad y otras tensiones. En 2009 se informó que el óxido nítrico desempeña un papel importante en la recuperación de esta bacteria de la exposición a la radiación: el gas es necesario para la división y la proliferación después de que se haya reparado el daño del ADN. Se describió un gen que aumenta la producción de óxido nítrico después de la radiación UV y, en ausencia de este gen, las bacterias aún podían reparar el daño del ADN, pero no crecían. [72]
Usos médicos
En la Unión Europea, el óxido nítrico en combinación con soporte ventilatorio y otras sustancias activas apropiadas está indicado: [74]
para el tratamiento de recién nacidos ≥34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, con el fin de mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO); [74]
como parte del tratamiento de la hipertensión pulmonar peri y postoperatoria en adultos y recién nacidos, lactantes y niños pequeños, niños y adolescentes, de 0 a 17 años de edad en conjunto con una cirugía cardíaca, con el fin de disminuir selectivamente la presión arterial pulmonar y mejorar la función y la oxigenación del ventrículo derecho. [74]
En los Estados Unidos, está indicado para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea en neonatos a término y casi a término (>34 semanas de gestación) con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar junto con soporte ventilatorio y otros agentes apropiados. [75]
Los efectos secundarios más comunes incluyen trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas en sangre), hipocalemia (bajos niveles de potasio en sangre), hipotensión (presión arterial baja), atelectasia (colapso de todo el pulmón o parte de él) e hiperbilirrubinemia (altos niveles de bilirrubina en sangre). [74]
El óxido nítrico fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 1999 y para uso médico en la Unión Europea en 2001. [76] [74] [75]
El óxido nítrico puede administrarse en forma de pulso al comienzo de cada respiración a los caballos durante la anestesia. Esto se denomina PiNO (óxido nítrico inhalado pulsado) y produce una mejor correspondencia entre la ventilación y la perfusión y, por lo tanto, mejora la oxigenación arterial. [77] [78]
Problemas asociados
Existen algunas quejas asociadas con el uso de óxido nítrico en pacientes neonatales. Algunas de ellas incluyen errores de dosis asociados con el sistema de administración, dolores de cabeza asociados con la exposición ambiental al óxido nítrico en el personal del hospital, hipotensión asociada con la abstinencia aguda del fármaco, hipoxemia asociada con la abstinencia aguda del fármaco y edema pulmonar en pacientes con síndrome CREST. [ cita requerida ]
Contraindicaciones
El óxido nítrico inhalado está contraindicado en el tratamiento de neonatos que dependen de la derivación de la sangre de derecha a izquierda, ya que el óxido nítrico disminuye la resistencia de la circulación pulmonar al dilatar los vasos sanguíneos pulmonares. El aumento del retorno pulmonar aumenta la presión en la aurícula izquierda, lo que provoca el cierre del foramen oval y reduce el flujo sanguíneo a través del conducto arterioso. El cierre de estas derivaciones puede matar a neonatos con malformaciones cardíacas que dependen de la derivación de la sangre de derecha a izquierda. [ cita requerida ]
Dosis y concentración
En los Estados Unidos, el óxido nítrico es un gas disponible en concentraciones de sólo 100 ppm y 800 ppm. La sobredosis de óxido nítrico inhalado se manifiesta por elevaciones de la metahemoglobina y toxicidades pulmonares asociadas con el NO inspirado. Un nivel elevado de NO puede causar lesiones pulmonares agudas . [ cita requerida ]
Enfermedad del hígado graso
La producción de óxido nítrico está asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y es esencial para el metabolismo lipídico hepático en condiciones de inanición. [79]
Infección pulmonar
El óxido nítrico es una posible intervención terapéutica en infecciones pulmonares agudas y crónicas. [80] [81]
Mecanismo de acción
El óxido nítrico es una molécula de señalización celular producida por muchas células del cuerpo, y cada vez hay más evidencia que sugiere que las acciones biológicas del sistema endocannabinoide (SEC) pueden, en parte, estar mediadas por su capacidad para regular la producción y/o liberación de óxido nítrico. [82] Relaja el músculo liso vascular al unirse a la fracción hemo de la guanilato ciclasa citosólica, activando la guanilato ciclasa y aumentando los niveles intracelulares de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP). La elevación del cGMP intracelular produce relajación mediante la activación de la proteína quinasa dependiente de cGMP , que fosforila proteínas diana como la subunidad de diana de la fosfatasa de miosina (MYPT) y el sustrato de la quinasa cGMP asociada al receptor IP3 (IRAG). Además, se ha propuesto que el cGMP también causa relajación del músculo liso indirectamente al aumentar los niveles de AMPc. [83]
Cuando se inhala, el óxido nítrico dilata la vasculatura pulmonar y, debido a su eficiente eliminación por la hemoglobina, tiene un efecto mínimo sobre la vasculatura de todo el cuerpo. [84]
El óxido nítrico inhalado parece aumentar la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2 ) al dilatar los vasos pulmonares en áreas mejor ventiladas del pulmón, alejando el flujo sanguíneo pulmonar de los segmentos pulmonares con relaciones ventilación/perfusión (V/Q) bajas hacia segmentos con relaciones normales o mejores. [85]
Uso neonatal
Las mezclas de óxido nítrico y oxígeno se utilizan en cuidados intensivos para promover la dilatación capilar y pulmonar para tratar la hipertensión pulmonar primaria en pacientes neonatales [86] [87] y la aspiración posmeconial relacionada con defectos congénitos. Estas suelen ser una mezcla de gases de último recurso antes del uso de la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). La terapia con óxido nítrico tiene el potencial de aumentar significativamente la calidad de vida y, en algunos casos, salvar las vidas de los bebés en riesgo de enfermedad vascular pulmonar. [88]
Patología
Las personas con diabetes suelen tener niveles más bajos de óxido nítrico que los pacientes sin diabetes. [89] La disminución del suministro de óxido nítrico puede provocar daño vascular, como disfunción endotelial e inflamación vascular. El daño vascular puede provocar una disminución del flujo sanguíneo a las extremidades, lo que hace que el paciente diabético tenga más probabilidades de desarrollar neuropatía y úlceras que no cicatrizan, y de tener un mayor riesgo de amputación de miembros inferiores .
Uso pediátrico y adulto.
El uso principal es en forma de nitroglicerina , ya sea en forma de píldora o aerosol líquido, que, como profármaco, se desnitra y libera el metabolito activo óxido nítrico (NO). Al igual que con todos los suplementos de óxido nítrico, la respuesta es de corta duración porque, como mecanismo de control fisiológico interno producido normalmente, el aumento de las concentraciones conduce a mayores tasas de depuración, que es la razón por la que la eficacia del uso sostenido de nitroglicerina para la vasodilatación se desvanece a cero después de horas a días. En los Estados Unidos, el uso directo continuo de óxido nítrico solo está aprobado para neonatos . En el entorno de la UCI de adultos, el NO inhalado puede mejorar la hipoxemia en la lesión pulmonar aguda , el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la hipertensión pulmonar grave , aunque los efectos son de corta duración y no hay estudios que demuestren mejores resultados clínicos. Se utiliza de forma individualizada en las UCI como complemento de otras terapias definitivas para causas reversibles de dificultad respiratoria hipoxémica. [90]
Farmacocinética
El óxido nítrico se absorbe sistémicamente después de la inhalación. La mayor parte se desplaza a través del lecho capilar pulmonar, donde se combina con la hemoglobina, que está saturada de oxígeno entre el 60% y el 100%.
Se ha identificado al nitrato como el principal metabolito del óxido nítrico excretado en la orina, y representa más del 70 % de la dosis de óxido nítrico inhalada. El nitrato se elimina del plasma por vía renal a una velocidad que se aproxima a la tasa de filtración glomerular. [ cita requerida ]
Farmacología
El óxido nítrico se considera un fármaco antianginoso : provoca vasodilatación, lo que puede ayudar con el dolor isquémico, conocido como angina, al disminuir la carga de trabajo cardíaca. Al dilatar (expandir) las arterias, los fármacos de óxido nítrico reducen la presión arterial y la presión de llenado del ventrículo izquierdo. [ 91] El óxido nítrico puede contribuir a la lesión por reperfusión cuando una cantidad excesiva producida durante la reperfusión (después de un período de isquemia ) reacciona con el superóxido para producir el oxidante dañino peroxinitrito . Por el contrario, se ha demostrado que el óxido nítrico inhalado ayuda a la supervivencia y la recuperación del envenenamiento por paraquat , que produce superóxido que daña el tejido pulmonar y dificulta el metabolismo de la NOS.
Esta vasodilatación no disminuye el volumen de sangre que bombea el corazón, sino que disminuye la fuerza que debe ejercer el músculo cardíaco para bombear el mismo volumen de sangre. Las pastillas de nitroglicerina, tomadas por vía sublingual (debajo de la lengua), se utilizan para prevenir o tratar el dolor torácico agudo. La nitroglicerina reacciona con un grupo sulfhidrilo (–SH) para producir óxido nítrico, que alivia el dolor al causar vasodilatación. Existe un papel potencial para el uso de óxido nítrico en el alivio de las disfunciones contráctiles de la vejiga, [92] [93] y evidencia reciente sugiere que los nitratos pueden ser beneficiosos para el tratamiento de la angina debido a la reducción del consumo de oxígeno del miocardio tanto al disminuir la precarga y la poscarga como por cierta vasodilatación directa de los vasos coronarios. [91]
A partir de abril de 2020 [actualizar], se están realizando estudios y ensayos que examinan los posibles beneficios del óxido nítrico en el tratamiento de COVID-19 . [95] [96] [97] [98] Esta investigación se basa en el hecho de que el óxido nítrico se investigó como una terapia experimental para el SARS . [99] Brian Strickland, MD, un miembro de Wilderness Medicine en el Hospital General de Massachusetts que estudia la "dificultad respiratoria aguda" en grandes altitudes, está aplicando esta investigación hacia COVID-19. [100] [101] Está involucrado en ensayos clínicos que aplican el uso de óxido nítrico inhalado como tratamiento para COVID-19. [102] Este enfoque se inspiró en el trabajo del profesor asociado de medicina de emergencia en la Facultad de Medicina de Harvard N. Stuart Harris, quien ha estado estudiando los efectos del mal de altura en los escaladores de montañas, como los que escalan el Monte Everest . Harris notó que las consecuencias del mal de altura de alto nivel en el cuerpo humano reflejaban el impacto disfuncional de COVID-19 en los pulmones. Su enfoque en el óxido nítrico proviene de su papel en la capacidad de respirar en grandes altitudes. [100] [103] Según WCVB-TV , se están realizando ensayos similares en el Centro Médico Tufts . [104] Otros estudios especulan que reemplazar la respiración bucal (que diezma el NO) con la respiración nasal (que aumenta el NO) [21] [22] [23] [24] es un "cambio de estilo de vida" que "también puede ayudar a reducir la carga viral del SARS-CoV-2 y los síntomas de la neumonía por COVID-19 al promover mecanismos de defensa antiviral más eficientes en el tracto respiratorio". [105]
Protección cardíaca
Se ha descubierto que el compuesto cannabinoide natural delta-9-tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ), que aparece en el cannabis , aumenta la producción de NO en las células cardíacas neonatales a través de la inducción de la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) de una manera dependiente del receptor CB2 , al tiempo que aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en corazones diabéticos sujetos a isquemia / reperfusión (I/R), protegiendo así las células cardíacas del daño hipóxico , probablemente mediante el preentrenamiento de los cardiomiocitos a condiciones hipóxicas, ya que un inhibidor de la NOS pudo bloquear la acción cardioprotectora inducida por el THC. [106] La activación de los receptores principalmente CB2 y la restauración del equilibrio cardíaco iNOS/eNOS son mecanismos implicados en este efecto protector de los cannabinoides. [107]
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