La trombocitopenia inducida por heparina ( TIH ) es el desarrollo de trombocitopenia (un recuento bajo de plaquetas ), debido a la administración de diversas formas de heparina , un anticoagulante . La TIH predispone a la trombosis (la formación anormal de coágulos de sangre dentro de un vaso sanguíneo ). Cuando se identifica la trombosis, la afección se denomina trombocitopenia y trombosis inducida por heparina ( HITT ). La TIH es causada por la formación de anticuerpos anormales que activan las plaquetas, que liberan micropartículas que activan la trombina , lo que lleva a la trombosis. Si alguien que recibe heparina desarrolla una trombosis nueva o que empeora, o si el recuento de plaquetas disminuye, la TIH se puede confirmar con análisis de sangre específicos . [1]
El tratamiento de la TIH requiere suspender el tratamiento con heparina y proteger contra la trombosis y elegir un agente que no reduzca más el recuento de plaquetas. Hay varias alternativas disponibles para este propósito; Los más utilizados son el danaparoide , el fondaparinux , el argatroban y la bivalirudina . [2] [3]
Si bien la heparina se descubrió en la década de 1930, la TIH no se informó hasta la década de 1960. [4]
La heparina se puede utilizar tanto para la prevención como para el tratamiento de la trombosis. Existe en dos formas principales: una forma "no fraccionada" que se puede inyectar debajo de la piel (por vía subcutánea) o mediante una infusión intravenosa , y una forma de "bajo peso molecular" que generalmente se administra por vía subcutánea. Las heparinas de bajo peso molecular más utilizadas son la enoxaparina , dalteparina , nadroparina y tinzaparina . [5] [6]
En la TIH, el recuento de plaquetas en la sangre cae por debajo del rango normal, una condición llamada trombocitopenia . Sin embargo, generalmente no es lo suficientemente bajo como para aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la mayoría de las personas con TIH no experimentan ningún síntoma. Por lo general, el recuento de plaquetas disminuye entre cinco y 14 días después de la primera administración de heparina; Si alguien ha recibido heparina en los tres meses anteriores, la caída en el recuento de plaquetas puede ocurrir antes, a veces en un día. [1]
El síntoma más común de la TIH es el agrandamiento o la extensión de un coágulo de sangre previamente diagnosticado, o el desarrollo de un nuevo coágulo de sangre en otra parte del cuerpo. Esta puede tomar la forma de coágulos ya sea en arterias o venas , provocando trombosis arterial o venosa, respectivamente. Ejemplos de trombosis arterial son el accidente cerebrovascular , el infarto de miocardio ("ataque al corazón") y la isquemia aguda de las piernas . La trombosis venosa puede ocurrir en la pierna o el brazo en forma de trombosis venosa profunda (TVP) y en el pulmón en forma de embolia pulmonar (EP); este último suele originarse en la pierna, pero migra al pulmón. [1] [7]
En aquellos que reciben heparina a través de una infusión intravenosa, puede ocurrir un complejo de síntomas ("reacción sistémica") cuando se inicia la infusión. Estos incluyen fiebre , escalofríos , presión arterial alta , ritmo cardíaco rápido , dificultad para respirar y dolor en el pecho . Esto sucede en aproximadamente una cuarta parte de las personas con TIH. Otros pueden desarrollar una erupción cutánea que consiste en manchas rojas . [1] [7]
La administración de heparina puede provocar el desarrollo de anticuerpos HIT, lo que sugiere que la heparina puede actuar como un hapteno y, por lo tanto, puede ser atacada por el sistema inmunológico . En la TIH, el sistema inmunológico forma anticuerpos contra la heparina cuando se une a una proteína llamada factor plaquetario 4 (PF4). Estos anticuerpos suelen ser de la clase IgG y su desarrollo suele tardar unos cinco días. Sin embargo, aquellos que han estado expuestos a la heparina en los últimos meses pueden tener todavía IgG circulante, ya que los anticuerpos de tipo IgG generalmente continúan produciéndose incluso cuando se ha eliminado el precipitante. Esto es similar a la inmunidad contra ciertos microorganismos, con la diferencia de que el anticuerpo HIT no persiste más de tres meses. [1] [7] Se han encontrado anticuerpos HIT en personas con trombocitopenia y trombosis que no tuvieron exposición previa a la heparina, pero la mayoría se encuentran en personas que reciben heparina. [8]
Los anticuerpos IgG forman un complejo con la heparina y el PF4 en el torrente sanguíneo. La cola del anticuerpo luego se une al receptor FcγIIa , una proteína en la superficie de las plaquetas. Esto da como resultado la activación plaquetaria y la formación de micropartículas plaquetarias, que inician la formación de coágulos sanguíneos; Como resultado, el recuento de plaquetas disminuye, lo que provoca trombocitopenia. [1] [7] Además, el sistema reticuloendotelial (principalmente el bazo) elimina las plaquetas recubiertas de anticuerpos, lo que contribuye aún más a la trombocitopenia.
La formación de anticuerpos PF4-heparina es común en personas que reciben heparina, pero sólo una proporción de ellas desarrolla trombocitopenia o trombosis. [1] Esto se ha denominado "fenómeno del iceberg". [4]
Se puede sospechar TIH si los análisis de sangre muestran una disminución del recuento de plaquetas en alguien que recibe heparina, incluso si ya se ha suspendido la heparina. Las pautas profesionales recomiendan que las personas que reciben heparina se realicen un hemograma completo (que incluye un recuento de plaquetas) de forma regular mientras reciben heparina . [5] [9]
Sin embargo, no todas las personas con un recuento de plaquetas decreciente mientras reciben heparina presentan TIH. El momento, la gravedad de la trombocitopenia, la aparición de nuevas trombosis y la presencia de explicaciones alternativas determinan la probabilidad de que esté presente la TIH. Una puntuación comúnmente utilizada para predecir la probabilidad de TIH es la puntuación "4 T" introducida en 2003. [10] Se genera una puntuación de 0 a 8 puntos; si la puntuación es 0-3, es poco probable que se produzca HIT. Una puntuación de 4 a 5 indica una probabilidad intermedia, mientras que una puntuación de 6 a 8 la hace muy probable. Aquellos con una puntuación alta pueden necesitar ser tratados con un fármaco alternativo, mientras se realizan pruebas más sensibles y específicas para TIH, mientras que aquellos con una puntuación baja pueden continuar recibiendo heparina de forma segura, ya que la probabilidad de tener TIH es extremadamente baja. [1] [7] [11] En un análisis de la confiabilidad de la puntuación 4T, una puntuación baja tenía un valor predictivo negativo de 0,998, mientras que una puntuación intermedia tenía un valor predictivo positivo de 0,14 y una puntuación alta un valor predictivo positivo. de 0,64; Las puntuaciones intermedias y altas, por lo tanto, justifican una mayor investigación. [12]
La primera prueba de detección en una persona sospechosa de TIH tiene como objetivo detectar anticuerpos contra los complejos heparina-PF4. Esto puede ser con una prueba de laboratorio del tipo ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas . Sin embargo, esta prueba ELISA detecta todos los anticuerpos circulantes que se unen a los complejos heparina-PF4 y también puede identificar falsamente anticuerpos que no causan TIH. Por lo tanto, aquellos con un ELISA positivo se someten a pruebas adicionales con un ensayo funcional. Esta prueba utiliza plaquetas y suero del paciente; las plaquetas se lavan y se mezclan con suero y heparina. Luego se analiza la muestra para determinar la liberación de serotonina , un marcador de activación plaquetaria. Si este ensayo de liberación de serotonina (SRA) muestra una liberación alta de serotonina, se confirma el diagnóstico de TIH. La prueba SRA es difícil de realizar y normalmente sólo se realiza en laboratorios regionales. [1] [7]
Si a alguien le han diagnosticado TIH, algunos recomiendan una ecografía Doppler de rutina de las venas de las piernas para identificar trombosis venosas profundas, ya que esto es muy común en la TIH. [7] [11]
Dado que la TIH predispone fuertemente a nuevos episodios de trombosis, simplemente suspender la administración de heparina no es suficiente. Generalmente, se necesita un anticoagulante alternativo para suprimir la tendencia trombótica mientras se detiene la generación de anticuerpos y se recupera el recuento de plaquetas. Para complicar más las cosas, el otro anticoagulante utilizado con mayor frecuencia, la warfarina , no debe usarse en la TIH hasta que el recuento de plaquetas sea al menos 150 × 10 9 /L porque existe un riesgo muy alto de necrosis por warfarina en personas con TIH que tienen niveles bajos. recuentos de plaquetas. La necrosis por warfarina es el desarrollo de gangrena cutánea en quienes reciben warfarina o un inhibidor similar de la vitamina K. Si el paciente estaba recibiendo warfarina en el momento en que se diagnostica la TIH, la actividad de la warfarina se revierte con vitamina K. [1] [9] Se desaconseja la transfusión de plaquetas, ya que un riesgo teórico indica que esto puede empeorar el riesgo de trombosis; el recuento de plaquetas rara vez es lo suficientemente bajo como para ser la causa principal de una hemorragia significativa. [9]
Se utilizan varios agentes no heparínicos como alternativas al tratamiento con heparina para proporcionar anticoagulación en pacientes con TIH confirmada o sospechada: danaparoide , fondaparinux , bivalirudina y argatroban . [2] [3] No todos los agentes están disponibles en todos los países y no todos están aprobados para este uso específico. Por ejemplo, el argatroban tiene licencia recientemente en el Reino Unido y el danaparoide no está disponible en los Estados Unidos. [8] El fondaparinux, un inhibidor del factor Xa, se utiliza comúnmente de forma no autorizada para el tratamiento de la TIH en los Estados Unidos. [ cita necesaria ]
Según una revisión sistemática , las personas con TIH tratadas con lepirudina mostraron una reducción del riesgo relativo de resultado clínico (muerte, amputación, etc.) de 0,52 y 0,42 en comparación con los pacientes de control. Además, las personas tratadas con argatroban para la TIH mostraron una reducción del riesgo relativo de los resultados clínicos anteriores de 0,20 y 0,18. [13] La producción de lepirudina se detuvo el 31 de mayo de 2012. [14]
Hasta 8% de los pacientes que reciben heparina tienen riesgo de desarrollar anticuerpos contra HIT, pero sólo entre 1 y 5% de los que toman heparina progresarán hasta desarrollar HIT con trombocitopenia y, posteriormente, un tercio de ellos puede desarrollar trombosis arterial o venosa. [1] Después de la cirugía vascular, el 34% de los pacientes que recibieron heparina desarrollaron anticuerpos HIT sin síntomas clínicos. [15] Se desconoce el número exacto de casos de TIH en la población general. Lo que se sabe es que las mujeres que reciben heparina después de un procedimiento quirúrgico reciente, particularmente una cirugía cardiotorácica , tienen un mayor riesgo, mientras que el riesgo es muy bajo en las mujeres justo antes y después de dar a luz. Algunos estudios han demostrado que la TIH es menos común en quienes reciben heparina de bajo peso molecular. [7]
Si bien la heparina se introdujo para uso clínico a finales de la década de 1930, no se describieron nuevas trombosis en personas tratadas con heparina hasta 1957, cuando los cirujanos vasculares informaron de la asociación. [4] [16] El hecho de que este fenómeno ocurriera junto con la trombocitopenia se informó en 1969; [17] antes de este momento, los recuentos de plaquetas no se realizaban de forma rutinaria. [4] Un informe de 1973 estableció la TIH como diagnóstico, además de sugerir que sus características eran el resultado de un proceso inmunológico. [4] [18]
Inicialmente, existían varias teorías sobre la causa exacta de los niveles bajos de plaquetas en el HIT. Gradualmente, se acumuló evidencia sobre el mecanismo subyacente exacto. [4] En 1984-1986, John G. Kelton y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad McMaster desarrollaron pruebas de laboratorio que podrían usarse para confirmar o excluir la trombocitopenia inducida por heparina. [4] [19]
Inicialmente, el tratamiento se limitaba a aspirina y warfarina, pero en la década de 1990 se introdujeron varios agentes que podían proporcionar anticoagulación sin riesgo de TIH recurrente. [4] La terminología antigua distingue entre dos formas de trombocitopenia inducida por heparina: tipo 1 (caída leve, no mediada por el sistema inmunológico y autolimitada en el recuento de plaquetas) y tipo 2, la forma descrita anteriormente. Actualmente, el término HIT se utiliza sin modificador para describir la forma grave inmunomediada. [4]
En 2021, se describió una afección similar a la TIH pero sin exposición a heparina para explicar eventos embólicos y trombóticos posvacunación inusuales después de la vacuna Oxford-AstraZeneca COVID-19 . [20] [21] [22] Es un evento adverso poco común (1:1 millón a 1:100,000) resultante de las vacunas COVID-19 (particularmente vacunas de vectores adenovirales). Esto también se conoce como síndrome de trombosis con trombocitopenia o TTS. [23]