El transportador vesicular de monoamina (VMAT) es una proteína de transporte integrada en las membranas de las vesículas sinápticas de las neuronas presinápticas . Transporta neurotransmisores monoamínicos (como dopamina , serotonina , noradrenalina , epinefrina e histamina ) a las vesículas , que liberan los neurotransmisores en las sinapsis, como mensajes químicos a las neuronas postsinápticas. Los VMAT utilizan un gradiente de protones generado por las V-ATPasas en las membranas de las vesículas para impulsar la importación de monoaminas.
Los fármacos que se dirigen a los VMAT tienen posibles aplicaciones para muchas enfermedades, lo que ha dado lugar a una gran cantidad de investigaciones biológicas, entre ellas la hipertensión , la adicción a las drogas , los trastornos psiquiátricos, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos. Muchos fármacos que se dirigen a los VMAT actúan como inhibidores y alteran la cinética de la proteína. Aún se están realizando muchas investigaciones sobre los efectos de los VMAT alterados en los sistemas biológicos.
Las monoaminas transportadas por los VMAT son principalmente noradrenalina , adrenalina , dopamina , serotonina , histamina y aminas traza . [1] Los sustratos exógenos incluyen guanetidina y MPP + . [2]
La investigación sobre los VMAT comenzó en 1958 cuando Nils-Åke Hillarp descubrió las vesículas secretoras . En la década de 1970, científicos como Arvid Carlsson reconocieron la necesidad de comprender cómo funcionan los sistemas de transporte y los gradientes iónicos en diferentes organismos para explorar nuevas opciones de tratamiento como la reserpina (RES). Los investigadores descubrieron inhibidores que bloqueaban la captación de neurotransmisores en vesículas, lo que sugiere la existencia de los VMAT. [3] Una década después, las herramientas genéticas moleculares han mejorado los métodos de identificación de proteínas. Los científicos han utilizado estas herramientas para analizar secuencias de ADN y aminoácidos, y han descubierto que los transportadores en bacterias y humanos eran muy similares, lo que enfatiza la importancia y universalidad de los transportadores. [4] Los transportadores se identificaron estructuralmente por primera vez mediante la clonación de VMAT en ratas. [3] Los VMAT se aislaron y purificaron por primera vez en gránulos cromafines bovinos, tanto en su forma nativa como desnaturalizada . [5]
Existen dos tipos de VMAT expresados en humanos: VMAT1 y VMAT2 . [4] VMAT1 se expresa principalmente en vesículas grandes de núcleo denso (LDCV) del sistema nervioso periférico. VMAT1 se puede encontrar en células neuroendocrinas , particularmente en gránulos cromafines y enterocromafines , que se encuentran principalmente en la médula de las glándulas suprarrenales .
VMAT2 favorece la expresión en una variedad de células monoaminérgicas del sistema nervioso central , como el cerebro, el sistema nervioso simpático , los mastocitos y las células que contienen histamina en el intestino. [ cita requerida ] Es frecuente en las células β , [6] se expresa en las plaquetas sanguíneas , [7] [8] y se coexpresa en las células cromafines. [6] La expresión de los dos transportadores en los órganos internos parece diferir entre especies: solo VMAT1 se expresa en las células de la médula suprarrenal de rata, mientras que VMAT2 es el transportador principal en las células de la médula suprarrenal bovina. [9]
VMAT1 y VMAT2 son glicoproteínas ácidas con un peso molecular de aproximadamente 70 kDa . [4] [10] Ambas isoformas son proteínas transmembrana con 12 dominios transmembrana (TMD). [4]
Las VMAT funcionan cargando monoaminas (dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina y epinefrina) en vesículas de transporte. [11] Las VMAT utilizan el mismo mecanismo de transporte para todos los tipos de monoaminas, [5] y las transportan desde el citosol a vesículas de almacenamiento de alta concentración. [4] Las vesículas de transporte se liberan en el espacio entre las neuronas, llamado hendidura sináptica , donde transmiten un mensaje químico a la siguiente neurona. Las VMAT también funcionan en la clasificación, almacenamiento y liberación de neurotransmisores, y se cree que participan en la protección de estos neurotransmisores de la autooxidación . [4] También se sabe que los transportadores continúan la modificación bioquímica después de cargar ciertos neurotransmisores. [4]
El empaquetamiento de vesículas requiere una gran fuente de energía para almacenar grandes cantidades de neurotransmisores en un pequeño espacio vesicular en altas concentraciones. El transporte VMAT depende del pH y del gradiente electroquímico generado por una H + -ATPasa vesicular . [4] [12] El modelo actual de la función VMAT propone que el eflujo de dos protones (H + ) contra el gradiente de H + está acoplado con la entrada de una monoamina. [4] [12] El primer eflujo de H + genera una conformación de transportador asociada con un sitio de unión de amina de alta afinidad en la fase citosólica, y el segundo eflujo de H + está acoplado con un segundo gran cambio conformacional que conduce al transporte de amina desde el lado citosólico hacia la vesícula, lo que reduce la afinidad de unión de amina. [4]
Los estudios indican que el residuo de aminoácido His419, ubicado en el dominio entre los TMD X y XI de VMAT1 de rata, desempeña un papel en el acoplamiento de energía al transporte de amina al ayudar al primer cambio conformacional dependiente de protones. [4] [13] Se ha propuesto que RES inhibe VMAT al interactuar con esta conformación. [ cita requerida ]
El análisis de la secuencia del gen VMAT demuestra que cuatro residuos de ácido aspártico en la región media de los TMD I, VI, X y XI y un residuo de lisina en el TMD II tienen secuencias genéticas altamente conservadas, lo que sugiere que estos residuos desempeñan un papel fundamental en la estructura y función del transportador. [4] [14] Específicamente, se cree que los residuos Lys139 y Asp427 componen un par de iones que promueve la interacción de alta afinidad con los sustratos e inhibidores de VMAT. [4] [14] Se cree que el residuo Asp431 ubicado en el TMD XI es crítico para el transporte de aminas, pero no interactúa con la unión de RES; se cree que completa el ciclo de transporte del sustrato. [4] [15]
Las VMAT tienen un Vmax relativamente bajo , con una tasa estimada de 5 a 20/seg según el sustrato. [16] El llenado de vesículas puede limitar la liberación de monoamina de las neuronas con altas tasas de activación.
La afinidad específica de unión a aminas varía según la isoforma VMAT; los estudios indican que las catecolaminas dopamina, norepinefrina y epinefrina tienen una afinidad tres veces mayor por VMAT2 que por la unión y captación de VMAT1. [4] [12] [17] La imidazolamina histamina tiene una afinidad treinta veces mayor por VMAT2 en comparación con VMAT1, [4] y se cree que se une a un sitio diferente al de otras monoaminas. [12] A diferencia de las catecolaminas y la histamina, la indolamina serotonina se une a VMAT1 y VMAT2 con una afinidad similar por ambas isoformas transportadoras. [4] [17]
El VMAT1 tiene un menor número de recambio y una menor afinidad por la mayoría de los sustratos de monoamina que el VMAT2, lo que puede deberse a la ubicación del VMAT2 en el sistema nervioso central, que exige una recuperación rápida de la liberación del neurotransmisor para prepararse para las liberaciones posteriores. Las eficiencias de absorción de cada sustrato del VMAT se pueden clasificar en orden de eficiencia como: serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina. [4]
Las metanfetaminas disminuyen la Vmax , mientras que la cocaína aumenta la Vmax de manera reversible en el cerebro de ratas. [4]
Los efectos de la inhibición del VMAT se han estudiado en profundidad en modelos animales. Los ratones mutantes homocigotos VMAT(-/-) se mueven poco, se alimentan mal y mueren a los pocos días de nacer.
Más específicamente, la inhibición de VMAT2 puede causar un aumento en los niveles de catecolaminas citosólicas, lo que puede resultar en un aumento en el eflujo de catecolaminas a través de la membrana celular , agotando las concentraciones de catecolaminas y causando un mayor estrés oxidativo y daño oxidativo a la neurona.
Los mutantes heterocigotos VMAT muestran hipersensibilidad a la anfetamina , la cocaína y la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), siendo esta última una sustancia vinculada causalmente con la enfermedad de Parkinson (EP) en roedores. [7] Esto sugiere un papel protector de los VMAT contra el estrés oxidativo a través de la eliminación de dichas sustancias del citosol. [7]
Los inhibidores de VMAT incluyen:
Dos sitios de unión conocidos para los inhibidores de VMAT incluyen el sitio de unión de RES y el sitio de unión de TBZ. Algunas evidencias sugieren que estos dos sitios pueden superponerse o existir como dos conformaciones separadas del mismo sitio de unión. [4] [12] Los inhibidores de VMAT tienden a clasificarse en dos clases: aquellos que interactúan con el sitio de unión de RES y aquellos que interactúan con el sitio de unión de TBZ. [12]
El RES, la metoxitetrabenazina (MTBZ) y el fármaco amiodarona se unen al sitio de unión del RES. El TBZ (también llamado Nitoman y Xenazine), la dihidrotetrabenazina (DTBZOH), la ketanserina (KET) y el fármaco lobelina se unen al sitio de unión del TBZ. También se sabe que la anfetamina, la metanfetamina y el GZ-7931 interactúan con el VMAT2. [4] [18] [19] [20]
La afinidad de los inhibidores varía entre las isoformas de VMAT. RES y KET tienen una mayor afinidad inhibitoria para el transporte de 5HT mediado por VMAT2 que para el de VMAT1; TBZ parece inhibir exclusivamente a VMAT2. [4]
Se cree que los residuos asp33 y ser180, 181 y 182 están involucrados en el reconocimiento del sustrato e interactúan con el grupo amino protonado y el grupo hidroxilo en los anillos de catecol o indol . [12]
Se cree que la cocaína y el metilfenidato (MPD, también conocido como Ritalin y Concerta) interactúan con VMAT2 para causar un cambio en VMAT2 "de una fracción asociada a la membrana plasmática a una fracción no asociada a la membrana enriquecida con vesículas". [21]
En consonancia con la afinidad de unión de las catecolaminas, el RES tiene una afinidad tres veces mayor por VMAT2 que por VMAT1. [12] [17] Se sabe que el sitio de unión del RES es hidrófobo , lo que se cree que contribuye a la afinidad de unión del ligando. [4] La metanfetamina se une al sitio RES en los VMAT. [22]
El modelo de trabajo actual propone que el RES y el sustrato se unan a un único sitio en una estructura conformacional modulada por gradiente de pH del transportador. La conformación ocurre después del transporte de un H + a través de la membrana y hacia la vesícula; el transporte de protones impulsa el sitio de reconocimiento del sustrato desde el lumen hasta la superficie citoplasmática de la vesícula para la unión del RES y el sustrato. [4] [12] [23] La metoxitetrabenazina (MTBZ) puede unirse al sitio de unión del RES, según estudios que indican que el RES inhibió significativamente la unión del MTBZ. [4] También se cree que la amiodarona inhibe la captación vesicular de monoaminas al unirse al sitio de unión del RES. [4]
Se cree que TBZ y dihidrotetrabenazina (DTBZOH) se unen a un sitio de unión diferente del sitio de unión RES/sustrato, o a una conformación diferente del sitio de unión RES/sustrato. [4] [12] [24] Se cree que este sitio está ubicado en el extremo N , según estudios realizados en VMAT2 bovino. [12] Se identifica a Tyr434 y asp461 como responsables de la interacción de alta afinidad de TBZ, serotonina e histamina en VMAT2. [12] A diferencia de la metanfetamina, la anfetamina se une al sitio TBZ en hVMAT2. [22]
A diferencia de la inhibición de RES, la inhibición de TBZ solo se ve afectada por concentraciones muy altas de monoaminas; sin embargo, inyecciones únicas de RES pueden inhibir la unión de TBZ. [12] La ketanserina (KET) [4] [23] y la lobelina [4] [12] también se unen a la conformación del sitio de unión de TBZ.
Existen de tres a cuatro sitios de glicosilación en la matriz vesicular en un bucle entre TMD I y TMD II. [4] En biología, la matriz vesicular se refiere al material o tejido entre las células en el que se encuentran incrustadas estructuras más especializadas. Dos de los sitios de glicosilación, la terminal de glicosilación ligada a N y la terminal ligada a C , se encuentran en la porción citosólica de la vesícula. [4] [25]
La mayor cantidad de variación genética entre VMAT1 y VMAT2 existe cerca de las terminales N y C en la fase citosólica y en el bucle glicosilado entre los TMD I y II. [4]
Se cree que varios motivos involucrados en el ciclo de tráfico de VMAT están codificados en el extremo C. Un motivo de dileucina en el extremo C es necesario para la endocitosis de VMAT2 . [6] Los estudios sugieren que los residuos ácidos en el motivo de dileucina separan a VMAT2 de las vesículas secretoras constitutivas y lo llevan a la vía secretora regulada . [6] Se cree que los residuos hidrófobos en el motivo de dileucina se acoplan con los residuos ácidos como una sola unidad para ayudar a clasificar a VMAT2 en vesículas de núcleo denso grandes. [6] Se sabe que los residuos de glutamato ácidos ubicados aguas arriba del motivo de dileucina son importantes para la localización de VMAT2 en vesículas de núcleo denso grandes; estos residuos también se conservan en VMAT1. [6]
Aunque tanto VMAT1 como VMAT2 están codificados por dos genes diferentes , las secuencias genéticas individuales demuestran una alta homología. Los polimorfismos en VMAT2 que afectan la regulación y la expresión cuantitativa pueden plantear factores de riesgo genéticos para la EP. Un gen VMAT1 específico ( SLC18A1 ) tiene varios polimorfismos asociados , que tienen un locus 8p21.3 que se ha relacionado fuertemente con la susceptibilidad a la esquizofrenia . [26]
La sobreexpresión de VMAT2 produce un aumento de la secreción del neurotransmisor tras la estimulación celular. Los datos sugieren que la eliminación de los genes VMAT2 no afecta el tamaño de las vesículas pequeñas de núcleo transparente.
Los VMAT pueden ser regulados por cambios en la transcripción , modificaciones postranscripcionales como la fosforilación y el empalme de exones por ARNm , y la inactivación del transporte vesicular facilitada por proteínas G heterotriméricas , que se cree que poseen los gránulos cromafines y han demostrado regular pequeñas vesículas de núcleo transparente. [6] [7]
La regulación específica del tipo de proteína G heterotrimérica depende del tejido para VMAT2; no se sabe si este es el caso para VMAT1. La proteína G heterotrimérica Gαo2 disminuye la actividad de VMAT1 en las células pancreáticas y de la médula suprarrenal , y activa las proteínas G heterotriméricas para inhibir la actividad de VMAT2 en el cerebro, independientemente de si están localizadas en vesículas pequeñas de núcleo claro o grandes de núcleo denso. La proteína G heterotrimérica activada Gαq regula negativamente el transporte de serotonina mediado por VMAT2 en las plaquetas sanguíneas, pero no en el cerebro, donde Gαq inhibe completamente la actividad de VMAT2. [7] Aunque no se conoce la vía de señalización exacta para la regulación de VMAT mediada por proteína G, [7] se ha descrito recientemente que las proteínas G implicadas actúan directamente sobre los VMAT. [27]
Se ha demostrado que VMAT2 contribuye a muchos trastornos neurológicos clínicos, entre ellos la adicción a las drogas, los trastornos del estado de ánimo y el estrés, [28] así como la enfermedad de Parkinson [29] y la enfermedad de Alzheimer. [30] [31]
Los estudios indican que el ARNm de VMAT2 está presente en todos los grupos celulares dañados por la enfermedad de Parkinson (EP); [32] estos hallazgos han identificado a VMAT2 como un objetivo para prevenir el Parkinson. La presencia de VMAT2 no protege de forma independiente a las neuronas de la EP, pero se ha demostrado que una disminución en la expresión de VMAT2 se correlaciona con la susceptibilidad a la enfermedad, [32] lo que puede deberse a una relación entre el transportador de dopamina y VMAT2. [32]
Basándose en la comprensión de que el aumento de los niveles de dopamina citosólica conduce a la muerte de células dopaminérgicas en la EP, se ha propuesto que los polimorfismos reguladores en VMAT2 afectan la expresión cuantitativa de VMAT2 y pueden servir como un factor de riesgo genético para la EP. Específicamente, la región promotora SLC18A2 para el gen VMAT2 se ha identificado como un área donde varios polimorfismos forman haplotipos discretos . [4] [33]
Los estudios que utilizan un modelo genético de roedores para comprender la depresión clínica en humanos sugieren que las alteraciones genéticas o funcionales de VMAT2 pueden estar involucradas en la depresión. [34] Se identificaron niveles reducidos de VMAT2 en subregiones específicas del cuerpo estriado involucradas en la depresión clínica, incluida la cubierta del núcleo accumbens pero no el núcleo, el área tegmental ventral y la pars compacta de la sustancia negra . Los niveles reducidos de proteína VMAT2 no estuvieron acompañados por niveles similares de alteraciones del ARNm de VMAT2. Con base en estos hallazgos, se ha propuesto que la actividad de VMAT2 no está alterada a nivel de expresión genética, pero puede estar alterada a nivel funcional de formas que pueden correlacionarse con la depresión clínica. [4]
Se sabe que muchos fármacos psicoestimulantes interactúan con el VMAT, incluidos los análogos de las anfetaminas como la metanfetamina, la cocaína y el éxtasis (MDMA). [ cita requerida ]
Los inhibidores de VMAT tienden a dividirse en dos clases: aquellos que interactúan con el sitio de unión de RES y aquellos que interactúan con el sitio de unión de TBZ. [12]
RES, metoxitetrabenazina y amiodarona se unen al sitio de unión de RES.
TBZ, DTBZOH, ketanserina y lobelina se unen al sitio de unión de TBZ.
Se sabe que muchos psicoestimulantes , incluidas las anfetaminas sustituidas y la cocaína, interactúan con VMAT2. Los estudios indican que tanto las anfetaminas como la cocaína actúan para aumentar la liberación no exocitótica de dopamina en regiones específicas del cerebro al interactuar directamente con la función de VMAT2. [4] [18] [21]
El VMAT es un objetivo principal de la metanfetamina. Los estudios indican que las anfetaminas sustituidas, incluida la metanfetamina, interactúan con VMAT2 en el sitio de unión TBZ/DTBZOH. [4] [21] Al actuar como un modulador alostérico negativo , la metanfetamina bloquea la capacidad de la célula presináptica de usar VMAT para el empaquetamiento vesicular.
La metanfetamina altera la ubicación subcelular de VMAT2, lo que afecta la distribución de dopamina en la célula. El tratamiento con metanfetamina reubica a VMAT2 desde una fracción enriquecida con vesículas a una ubicación que no es continua con las preparaciones sinaptosómicas. [9]
La exposición repetida a la anfetamina puede aumentar el ARNm de VMAT2 en ciertas regiones del cerebro con poca o ninguna disminución al dejar la droga. [9]
Un estudio realizado por Sonsalla et al. demostró que el tratamiento con metanfetamina disminuye la unión de DHTBZ y la captación de dopamina vesicular. [4] [21] Otro estudio demostró que múltiples dosis altas de metanfetamina eliminaron los sitios de unión de DTBZ de las vesículas. [12]
Además de una interacción con el sitio de unión TBZ/DTBZOH, algunos investigadores proponen que las anfetaminas sustituidas como la metanfetamina disminuyen la captación de dopamina debido a las propiedades de base débil de las anfetaminas sustituidas. [21] Esta “hipótesis de base débil” propone que los análogos de anfetamina ingresan a la célula a través del transporte y la difusión lipofílica, luego se difunden a través de la membrana vesicular donde se acumulan en vesículas sinápticas y compensan el gradiente electroquímico de protones en la vesícula que impulsa el transporte de monoamina a través de VMAT. [21] La administración de anfetaminas evitaría la captación vesicular de dopamina a través de VMAT y explicaría el hallazgo de que la administración de anfetaminas se correlaciona con una disminución de la liberación de dopamina de las vesículas y un aumento neurotóxico de la dopamina intracelular. [4] [21]
A diferencia de la metanfetamina, la cocaína interactúa con VMAT2 movilizando vesículas que expresan VMAT2, lo que provoca un cambio en las proteínas VMAT2 de una fracción de membrana plasmalemal (sinaptosomal) a una fracción enriquecida con vesículas que no está asociada con la membrana sinaptosómica y no se retiene en preparaciones sinaptosómicas. [4] [12] [21] Se cree que el metilfenidato interactúa con VMAT2 de manera similar. [21]
Además de movilizar vesículas que expresan VMAT2, se ha demostrado que la cocaína aumenta el Vmax de VMAT2 para la dopamina y aumenta el número de sitios de unión de DTBZ. [12] También ha movilizado un grupo de reserva dependiente de sinapsina de vesículas sinápticas que contienen dopamina, que interactúa con el ciclo de tráfico vesicular para aumentar la liberación de dopamina. [12]
La exposición a corto plazo a la cocaína aumenta la densidad de VMAT2 en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado de los cerebros de los mamíferos. Se cree que esto es un mecanismo de defensa contra los efectos depletorios que tiene la cocaína sobre la dopamina citosólica al aumentar la capacidad de almacenamiento de monoaminas. [9] El consumo crónico de cocaína se ha relacionado con una reducción de la inmunorreactividad de VMAT2, así como con una disminución de la unión de DTBZOH en humanos.
Las investigaciones sugieren que una disminución de la proteína VMAT2 a través del consumo prolongado de cocaína podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de trastornos del estado de ánimo inducidos por la cocaína. [9]
Se sabe que el MDMA afecta a las neuronas serotoninérgicas, pero se ha demostrado que inhibe la captación sinaptosómica y vesicular de serotonina y dopamina [4] aproximadamente en la misma medida in vitro . [12] Los estudios in vivo indican que la exposición a corto plazo al MDMA causa una reducción a corto plazo en la actividad de VMAT2, que se revierte después de 24 horas. [12]
Los modelos de investigación genética han demostrado que los polimorfismos en SLC18A1 y SLC18A2 , los genes que codifican las proteínas VMAT1 y 2, respectivamente, pueden conferir riesgo de algunos trastornos neuropsiquiátricos; [4] [33] [35] sin embargo, todavía no se han identificado enfermedades específicas como resultado directo de una mutación genética en un gen SLC18 , que codifica las proteínas VMAT. [35]
Gran parte de la investigación actual relacionada con VMAT explora las bases genéticas de los trastornos neuropsiquiátricos y cómo pueden verse afectados por mutaciones de la familia SLC18A .
Se sabe que la neurona dopaminérgica desempeña un papel central en la adicción y el abuso de drogas, y se ha estudiado en profundidad el papel potencial del transportador de dopamina como objetivo de la anfetamina y la cocaína. La investigación actual apunta al VMAT2 como objetivo de dichos psicoestimulantes. Se ha recopilado una combinación de pruebas de imagenología, neuroquímicas, bioquímicas, biológicas celulares, genéticas e inmunohistoquímicas para proporcionar la comprensión más completa y actualizada del papel que desempeña el VMAT2 en el abuso y la adicción a la anfetamina y la cocaína a través de la neurotransmisión aminérgica. [1] [35]
Como las VMAT son proteínas de membrana, la información estructural es limitada y los investigadores aún tienen que comprender completamente la estructura de ambas isoformas. Se necesitan más estudios para determinar la estructura y, por lo tanto, la función completa de estas proteínas. Existe evidencia preliminar de que el gen para VMAT1 puede estar relacionado con la susceptibilidad a la esquizofrenia , el trastorno bipolar y varios trastornos de ansiedad. [4] Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y obtener una mejor comprensión del papel de las VMAT en el sistema nervioso central.
Se han identificado múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región codificante de los VMAT. Los efectos de algunos de estos SNP han sido la alteración de la función, la estructura y la regulación de los VMAT. [36] Se requiere una mayor investigación de estos SNP para distinguir si pueden atribuirse a ciertas enfermedades con orígenes sospechosos de mutación de SNP .
Se ha descubierto que la α-sinucleína, una proteína citosólica que se encuentra principalmente en las terminales nerviosas presinápticas , tiene interacciones reguladoras con el tráfico de VMAT; las mutaciones que involucran a la α-sinucleína se han vinculado con la EP familiar. [36] Se necesitan más investigaciones para aclarar hasta qué punto estas proteínas modulan el tráfico de VMAT y si se pueden explotar para reunir más información sobre el mecanismo exacto de cómo se producen trastornos como la EP y cómo se pueden tratar potencialmente.
Los estudios han demostrado que en la membrana sináptica, las enzimas responsables de la síntesis de dopamina, tirosina hidroxilasa y aminoácido aromático descarboxilasa están acopladas física y funcionalmente con VMAT2. [36] Inicialmente se pensó que la síntesis de estas sustancias y el posterior empaquetamiento de las mismas en vesículas eran dos procesos completamente separados.
Las investigaciones actuales relacionadas con el VMAT utilizan ratones knock out para el VMAT2 con el fin de explorar la genética conductual de este transportador en un modelo animal. Se sabe que los knock out para el VMAT2 son letales como homocigotos, pero los knock outs para heterocigotos no son letales y se utilizan en muchos estudios como un modelo animal duradero. [9] [35]
Los investigadores han descubierto que, en determinadas circunstancias, es bueno que los genes VMAT estén sobreexpresados o subexpresados en ratones knockout o knockdown. [35] Los ratones también se utilizan en estudios sobre fármacos, en particular en estudios sobre el efecto que tienen la cocaína y la metanfetamina sobre los VMAT. [35] Los estudios realizados con animales han impulsado a los científicos a trabajar en el desarrollo de fármacos que inhiban o mejoren la función de los VMAT. Los fármacos que inhiben los VMAT pueden tener utilidad en la adicción, pero se necesitan más estudios. [35] Mejorar la función de los VMAT también puede tener valor terapéutico. [35]
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biógenas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Las neuronas [traza aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
También demostraron competencia por la unión entre METH y reserpina, lo que sugiere que podrían unirse al mismo sitio en VMAT. El laboratorio de George Uhl informó de manera similar que AMPH desplazó al bloqueador VMAT2 tetrabenazina (Gonzalez et al., 1994)... se cree que la tetrabenazina y la reserpina se unen a diferentes sitios en VMAT (Schuldiner et al., 1993a)