La terapia biológica, el uso de medicamentos llamados biofármacos o productos biológicos que están diseñados para atacar específicamente un mediador inmunológico o genético de la enfermedad, desempeña un papel importante en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. [1] Incluso para enfermedades de causa desconocida, se han identificado moléculas que están involucradas en el proceso de la enfermedad y pueden ser el objetivo de la terapia biológica. Muchas de estas moléculas, que son principalmente citocinas , están directamente involucradas en el sistema inmunológico . La terapia biológica ha encontrado un nicho en el manejo del cáncer , [2] [3] enfermedades autoinmunes , [4] y enfermedades de causa desconocida que resultan en síntomas debido a mecanismos relacionados con el sistema inmunológico. [5] [6]
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un conjunto de enfermedades sistémicas que implican la inflamación del tracto gastrointestinal , [7] incluye dos (o tres) enfermedades de causa desconocida: la colitis ulcerosa , que afecta solo al intestino grueso ; la enfermedad de Crohn , que puede afectar todo el tracto gastrointestinal ; y la colitis indeterminada , que consiste en una inflamación del intestino grueso que muestra elementos tanto de la enfermedad de Crohn como de la colitis ulcerosa. [8]
Aunque se desconocen las causas de estas enfermedades, se han propuesto mecanismos genéticos, ambientales, inmunológicos y de otro tipo. De estos, el sistema inmunológico desempeña un papel importante en el desarrollo de los síntomas. [8] En vista de esto, se han desarrollado diversas terapias biológicas (como los inhibidores del TNF y los antagonistas de la interleucina) para el tratamiento de estas enfermedades. Aunque el uso de anticuerpos para tratar enfermedades se remonta al siglo XIX, la terapia biológica tal como la conocemos hoy es un concepto relativamente nuevo para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. [9] Las opciones de tratamiento anteriores tenían muchas deficiencias, y la introducción de la terapia biológica cambió la forma en que los médicos tratan la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. [5] [6] Aun así, la terapia biológica todavía tiene sus fallas, como el alto costo y el riesgo de efectos secundarios. Se están realizando muchas investigaciones en campos como los biosimilares y la administración oral para abordar estas preocupaciones. [10] [11]
El uso de anticuerpos para tratar enfermedades se remonta a fines del siglo XIX con la aparición de la antitoxina diftérica para el tratamiento de la difteria . No fue hasta la década de 1900 que la nueva clase emergente de medicamentos de origen natural, como sueros , vacunas y antitoxinas , comenzó a denominarse productos biológicos. La definición de productos biológicos y terapia biológica ha cambiado mucho desde entonces. El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante en la década de 1970 dio forma a la comprensión moderna de lo que constituye una terapia biológica, que a menudo no incluye sustancias biológicas tradicionales como las vacunas. Hoy en día, la terapia biológica se refiere más comúnmente al uso de proteínas , como los anticuerpos monoclonales , para regular el sistema inmunológico en el tratamiento de enfermedades. [9]
En 1975, Georges JF Köhler y César Milstein generaron los primeros anticuerpos monoclonales utilizando su propia tecnología de hibridoma . [12] Iniciaron el campo del desarrollo de anticuerpos monoclonales y ganaron el Premio Nobel de Medicina en 1984 por su trabajo. [13] Poco después, muromonab-CD3 se convirtió en el primer anticuerpo monoclonal con licencia completa en 1986 para su uso en el tratamiento del rechazo del trasplante de riñón. [14] Desde entonces, la FDA ha aprobado más de 70 anticuerpos monoclonales . [15]
Los avances en la terapia biológica cambiaron en gran medida la forma en que se trata la EII. Los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa muestran un aumento de citocinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 y TNF . [10] En 1988, se descubrió un anticuerpo monoclonal llamado infliximab en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. Infliximab funciona uniéndose al TNF, deteniendo sus efectos inflamatorios. Inicialmente se utilizó para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y se convirtió en el primer inhibidor del TNF aprobado por la FDA en 1998. [16] Infliximab, así como otros inhibidores del TNF como adalimumab , certolizumab y golimumab , son actualmente los productos biológicos más comunes utilizados en el tratamiento tanto de la enfermedad de Crohn como de la colitis ulcerosa. Las otras categorías principales de productos biológicos que tratan la EII son los antagonistas del receptor de integrina , como vedolizumab y natalizumab, y los antagonistas de la interleucina, como ustekinumab . [11]
Antes del desarrollo de la terapia biológica como modalidad para tratar la EII, se utilizaban principalmente en el tratamiento otros medicamentos que modulan el sistema inmunológico, incluidos los 5-aminosalicilatos , los esteroides , la azatioprina y otros inmunosupresores . [7] Los corticosteroides son eficaces para inducir la remisión clínica en pacientes con EII activa, pero no se pueden utilizar a largo plazo debido al riesgo de dependencia de esteroides y efectos secundarios severos. [17] Los otros medicamentos como los 5-aminosalicilatos y la azatioprina se utilizan a menudo para reducir el uso de esteroides mientras se mantiene la remisión, pero su efecto real sobre el estado de la enfermedad y la necesidad de cirugía sigue siendo desconocido. [17] Los pacientes con enfermedad de Crohn que desarrollaron complicaciones, incluidas fístulas (= conexiones anormales con el intestino) fueron tratados con cirugía. [18] Los pacientes con colitis ulcerosa que no responden a los medicamentos todavía son tratados con colectomía (= extirpación del colon ).
Sin embargo, la investigación científica básica mostró que muchas citocinas estaban elevadas tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa. [19] Las citocinas de la enfermedad de Crohn son del tipo 1 ( Th1 ), que incluyen TNF-α , interleucina -2 e interferón γ. [20] La colitis ulcerosa se vinculó de manera menos concluyente con la producción de citocinas Th2 . [21]
Las terapias biológicas inhibidoras del TNF se utilizaron inicialmente en pacientes con EII que no respondían a la terapia convencional. [17] Demostraron ser muy eficaces en algunos pacientes, cambiando los objetivos del tratamiento de simplemente mejorar los síntomas a realmente cambiar el curso de la enfermedad revirtiendo la inflamación de la mucosa y previniendo complicaciones a largo plazo y cirugía. [22] Aunque hay fuertes respuestas iniciales en algunos pacientes, las terapias biológicas también tienen sus desventajas, y todavía hay un debate sobre cuál es la estrategia de tratamiento más eficaz. [17]
Los inhibidores del TNF son comúnmente el primer fármaco que se prescribe cuando un paciente comienza una terapia biológica. Tienen la historia más extensa de evidencia clínica porque han estado disponibles por más tiempo, son los más accesibles y, a menudo, son los menos costosos. Inicialmente, se pensó que los inhibidores del TNF inactivaban la citocina proinflamatoria por neutralización directa, pero la señalización del TNF es un proceso muy complejo. Muchos estudios recientes sugieren que los inhibidores del TNF pueden actuar con un mecanismo más complejo que el bloqueo simple. Todos ellos se administran sistémicamente, ya sea por vía subcutánea o intravenosa . [23]
El anticuerpo monoclonal infliximab es un anticuerpo quimérico de ratón-humano contra el TNF-α. La FDA lo aprobó en 1998, lo que lo convirtió en el primer inhibidor del TNF aprobado. Infliximab ha demostrado un éxito significativo en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, pero también está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la artritis psoriásica y la psoriasis en placas . [11]
El adalimumab fue aprobado por la FDA en 2002, convirtiéndose en el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano en ser aprobado. Inicialmente se utilizó en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero ahora también se utiliza en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave y colitis ulcerosa que no responden bien al tratamiento convencional. [11] El adalimumab mostró eficacia en pacientes con enfermedad de Crohn, pero menor que la del infliximab. [24] Fue el fármaco más vendido en 2017, con ventas superiores a los 18 mil millones de dólares. [25]
Certolizumab pegol es un anticuerpo recombinante que se une a un fragmento de antígeno que está unido a un polietilenglicol de 40 kDa . [11] La adición de polietilenglicol, o PEGilación , aumenta la biodisponibilidad , la estabilidad del fármaco y la vida media plasmática. [26] Se encontró que tenía eficacia sobre los medicamentos placebo durante 10 semanas en el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave en un ensayo a gran escala. [27] No se utiliza en el tratamiento de la colitis ulcerosa, pero sí en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artropatía psoriásica activa y la espondilitis anquilosante. [11]
El golimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que fue aprobado por primera vez por la FDA en 2009 para tratar la artritis reumatoide. Desde entonces, también ha sido aprobado para tratar la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante y la colitis ulcerosa de actividad moderada a grave. [11]
Los antagonistas de los receptores de integrina son diferentes a los inhibidores del TNF porque bloquean los receptores transmembrana llamados integrinas en lugar de las citocinas como el TNF. Las integrinas median la adhesión, la señalización y la migración en muchos tipos diferentes de células. Durante los períodos activos de la enfermedad, las moléculas de adhesión celular en el endotelio vascular aumentan en respuesta a varias citocinas proinflamatorias. La integrina alfa 4 en las células inflamatorias interactúa con estas moléculas de adhesión para permitir la migración. Los antagonistas de los receptores de integrina bloquean la interacción y previenen la migración de células inflamatorias a los sitios de la enfermedad. [23]
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que inhibe la integrina alfa 4. Fue el primer antagonista del receptor de integrina y recibió la aprobación de la FDA en 2004 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. [11] También fue aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple , pero ha habido inquietudes debido a informes de leucoencefalopatía multifocal progresiva. [23]
El vedolizumab es muy similar al natalizumab en el sentido de que es un anticuerpo monoclonal IgG humanizado, pero el vedolizumab es un IgG1 que bloquea específicamente la integrina alfa 4 beta 7 que se encuentra principalmente en las células del tracto gastrointestinal. Se promociona como específico para el intestino debido a la localización de la integrina alfa 4 beta 7 en el tracto gastrointestinal y fue el primer producto biológico que se fabricó específicamente para la enfermedad inflamatoria intestinal. [23]
Las interleucinas son citocinas que desempeñan un papel importante en el sistema inmunológico. La IL-12 y la IL-23 ayudan a la activación y diferenciación de las células asesinas naturales y los linfocitos T CD4+ , que contribuyen a la inflamación. Los antagonistas de la interleucina, la clase más reciente de productos biológicos disponibles para su uso en la EII, inhiben la acción de la IL-12 y la IL-23 al unirse a la subunidad proteica p40 que se encuentra en ambas citocinas. [23]
Ustekinumab fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento de la psoriasis en placas, lo que lo convierte en el primer y hasta ahora único antagonista de la interleucina aprobado. También se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis psoriásica. Los estudios sugieren que el bloqueo de IL-23, en lugar de IL-12, tiene el mayor efecto sobre los beneficios terapéuticos de ustekinumab. [23]
Cuando finaliza el período de patente de un medicamento, generalmente se crea una versión genérica . Con los medicamentos convencionales de moléculas pequeñas, es posible crear un genérico que sea exactamente igual al original porque los medicamentos de moléculas pequeñas se pueden caracterizar hasta un solo átomo. Sin embargo, la estructura de los productos biológicos es mucho más compleja y no se puede caracterizar por completo con las técnicas analíticas actuales. [11] Además, el proceso de fabricación de productos biológicos basado en células da como resultado modificaciones postraduccionales indefinibles . Por lo tanto, es imposible probar si dos productos biológicos son exactamente iguales en todos los aspectos. [23] No existen versiones genéricas de productos biológicos. En cambio, existen biosimilares . Los biosimilares son definidos por la FDA como "un producto biológico que es muy similar y no tiene diferencias clínicamente significativas con un producto de referencia existente aprobado por la FDA". [28] Actualmente, los únicos dos tratamientos biológicos para la EII que tienen biosimilares aprobados son adalimumab e infliximab. [11]
Se sabe que los fármacos biológicos a veces provocan efectos secundarios graves. Actualmente, los fármacos biológicos solo se administran por vía sistémica. No se pueden administrar por vía oral porque el ambiente hostil del tracto gastrointestinal descompondría el fármaco antes de que pudiera llegar al tejido enfermo. Debido a que la administración sistémica da como resultado el bloqueo de la misma vía tanto en el tejido sano como en el enfermo, se exagera la farmacología , lo que conduce a muchos efectos secundarios, como linfoma, infecciones, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad desmielinizante, un síndrome similar al lupus, reacciones en el lugar de la inyección y otros efectos secundarios sistémicos. [10]
Los pacientes suelen esperar hasta que otras opciones de tratamiento han fracasado para comenzar la terapia biológica porque los productos biológicos son extremadamente caros. Un estudio demostró que, en los EE. UU., el costo anual promedio de la terapia biológica para la enfermedad inflamatoria intestinal era de alrededor de $36,000. [29] El tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales, con un costo directo estimado de $5,9 mil millones anuales, representa una carga económica significativa para el sistema de atención médica. Recientemente, el costo primario del tratamiento ha pasado de la hospitalización a la medicación. El cambio se debe al creciente uso de estos costosos productos biológicos, así como a su capacidad para reducir la necesidad de hospitalización. [10]
Con el tiempo, los pacientes pueden perder la respuesta a los fármacos biológicos incluso después de una respuesta positiva inicial. Debido a que los fármacos biológicos son sustancias extrañas para el cuerpo, pueden provocar una respuesta inmunológica que cause el desarrollo de anticuerpos antidrogas . Los anticuerpos antidrogas pueden causar efectos secundarios negativos, acelerar la tasa de depuración del fármaco y reducir los efectos terapéuticos del fármaco biológico. [23] En la práctica clínica, menos del 50% de los pacientes que mostraron una respuesta positiva inicial a la terapia biológica estaban en remisión después de un año. [10] El desarrollo de anticuerpos antidrogas se puede reducir limitando los momentos en que no hay ningún fármaco biológico presente en el cuerpo y tomando otros inmunosupresores (como tiopurinas o metotrexato ) en combinación. [23]
Se están desarrollando nuevas terapias biológicas que se dirigen tanto a dianas celulares existentes (incluidas IL-12 e IL-23) como a nuevas dianas celulares. El brazikumab y el risankizumab son antagonistas específicos de IL-23, a diferencia del ustekinumab, que se dirige tanto a IL-12 como a IL-23, que han demostrado eficacia en ensayos de fase 2 para la enfermedad de Crohn. El etrolizumab es un antagonista del receptor de integrina que se dirige a las integrinas beta 7. El etrolizumab también ha demostrado eficacia en ensayos de fase 2. La esperanza es que el etrolizumab pueda mostrar una eficacia similar al natalizumab, evitando al mismo tiempo la diana celular específica que se cree que ha causado los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. [23]
Otra área de investigación se centra en la personalización de la terapia biológica. La idea es utilizar el perfil bioquímico o genético de un paciente específico para predecir cómo responderá el paciente a una terapia biológica. La información podría ayudar a determinar qué clase de productos biológicos utilizar primero. La medicina personalizada ya se está utilizando en la práctica en el campo de la oncología. [23]
Se están realizando muchas investigaciones para desarrollar un medicamento biológico que pueda administrarse por vía oral para abordar los numerosos inconvenientes asociados con la administración sistémica. El consenso general en el campo es que la administración oral de medicamentos biológicos directamente al tejido enfermo podría reducir en gran medida los efectos secundarios, el desarrollo de anticuerpos antidrogas y el costo del tratamiento. [10]
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