Vedolizumab , vendido bajo la marca Entyvio , es un medicamento de anticuerpo monoclonal desarrollado por Takeda Oncology para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn . [5] Se une a la integrina α 4 β 7 ( LPAM-1 , molécula de adhesión de placa de Peyer de linfocitos 1, un dímero de integrina alfa-4 e integrina beta-7 ), [5] [6] bloqueando la integrina α 4 β 7 resulta en actividad antiinflamatoria selectiva del intestino . [7]
Vedolizumab ha sido aprobado para su uso en adultos con colitis ulcerosa moderada a grave o enfermedad de Crohn que tienen una respuesta deficiente a los bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF) o corticosteroides , o para aquellos que dependen de esteroides. [3] [8]
Vedolizumab se puede utilizar para tratar la colitis inducida por inhibidores de puntos de control refractarios a esteroides , si infliximab es ineficaz o está contraindicado. [9] [10]
El vedolizumab se ha investigado en varios estudios en pacientes adultos. [11] Los pacientes con enfermedad activa moderada a grave en quienes la terapia convencional o los antagonistas del TNF-alfa fueron ineficaces o no pudieron tolerarse recibieron vedolizumab o placebo . La principal medida de la eficacia fue la proporción de pacientes cuyos síntomas mejoraron después de seis semanas de tratamiento. Se demostró que el vedolizumab fue más eficaz que el placebo: el 47% (106 de 225) de los pacientes que recibieron vedolizumab mostraron una mejoría de los síntomas, en comparación con el 26% (38 de 149) de los pacientes que recibieron placebo. El estudio también mostró que el vedolizumab mantuvo el efecto hasta 52 semanas de manera más eficaz que el placebo. [12] [ verificación fallida ] Además, se demostró que el tratamiento con vedolizumab logró un mayor porcentaje de remisiones clínicas (31,3% frente a 22,5%) en pacientes con colitis ulcerosa en comparación con el tratamiento con adalimumab . [13]
En un estudio principal en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa moderada a grave en los que la terapia convencional o los antagonistas del TNF-alfa no eran eficaces o no podían tolerarse, se demostró que vedolizumab era más eficaz que placebo: el 15% (32 de 220) de los pacientes que recibieron vedolizumab mostraron una mejoría de los síntomas después de 6 semanas de tratamiento, en comparación con el 7% (10 de 148) de los pacientes que recibieron placebo. El mantenimiento del efecto hasta 52 semanas fue más eficaz con vedolizumab que con placebo. [12]
La línea celular utilizada para desarrollar vedolizumab fue creada por científicos médicos del Hospital General de Massachusetts en Boston como resultado del trabajo realizado en el laboratorio del Dr. Robert Colvin. Esto fue parte de un programa para analizar la base molecular de la activación de los linfocitos. [14] Se aisló un anticuerpo que reaccionaba con linfocitos T específicos de antígeno activados a largo plazo (toxoide tetánico) aislados originalmente de linfocitos sanguíneos. Las líneas celulares se crearon en el laboratorio del Dr. Jim T. Kurnick. Aunque el anticuerpo no bloqueó la activación primaria de los linfocitos T, apareció tarde después de la activación con una serie de estímulos linfocíticos y se denominó "Act-1" porque fue el primer marcador de activación identificado por este grupo de investigadores. El Dr. Andrew Lazarovits, investigador postdoctoral en el laboratorio, descubrió el homólogo murino de MLN0002, [15] [16] publicó principalmente los artículos clave originales y, hasta fines de la década de 1990, coordinó y dirigió los estudios para su desarrollo y aplicación en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El grupo del Dr. Lynn Baird demostró que el anticuerpo reaccionaba con una única banda proteica de 63 Kd, y el grupo del Dr. Atul Bhan demostró que teñía los linfocitos tisulares pero no reaccionaba con los tejidos no linfoides. Aunque Act-1 tuvo una eficacia limitada en su capacidad para prevenir el rechazo de riñón en un modelo de trasplante de primate subhumano, el Dr. Lazarovits continuó investigando las actividades de Act-1 cuando regresó a Canadá para convertirse en Director de Trasplantes en la Universidad de Western Ontario. [16]
Más tarde se determinó que el anticuerpo monoclonal Act-1 reaccionaba con una integrina α4β7 que posteriormente se demostró que interactuaba con una adresina asociada al intestino, MadCAM. El trabajo inicial con el Dr. Bruce Yacyshyn mostró una expresión diferencial en la enfermedad inflamatoria intestinal. [17] El Dr. Lazarovits aisló el anticuerpo para producir el homólogo murino MLN0002, que licenció con el Hospital General de Massachusetts a Millennium Pharmaceuticals de Boston para un mayor desarrollo. [15] Los científicos de LeukoSite se dieron cuenta del potencial de este anticuerpo para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, y esta empresa finalmente fue adquirida por Millennium, que obtuvo una licencia exclusiva para la línea celular del Hospital General de Massachusetts. La prueba de concepto in vivo finalmente condujo a la decisión de humanizar el anticuerpo y llevarlo a ensayos clínicos como "Vedolizumab". Además de su reactividad con los tejidos linfoides asociados al intestino, el anticuerpo Act-1 también tiñe un gran número de linfocitos en la membrana sinovial reumatoide y el Dr. AA Ansari de la Universidad Emory ha demostrado que previene o retrasa la aparición del SIDA en un modelo de mono de SIDA inducido por el virus de inmunodeficiencia en simios. Por lo tanto, la reactividad con este anticuerpo puede mostrar una amplia aplicabilidad en procesos inflamatorios de diversas etiologías.
Takeda presentó una solicitud de autorización de comercialización (MAA) en la Unión Europea el 7 de marzo de 2013 [18] y una solicitud de licencia biológica (BLA) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. el 21 de junio de 2013 tanto para la enfermedad de Crohn como para la colitis ulcerosa. [19] El 4 de septiembre de 2013, se le otorgó a vedolizumab un estado de revisión prioritaria, que funciona para acelerar la posible aceptación en el mercado. [20]
En marzo de 2014, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para vedolizumab (nombre comercial Entyvio). [4] [21]
En mayo de 2014, la FDA aprobó el vedolizumab (Entyvio) para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave y de la enfermedad de Crohn moderada a grave. [22] En mayo de 2014, Entyvio fue aprobado para uso médico en la Unión Europea. En abril de 2015, Health Canada aprobó Entyvio. [23]
Vedolizumab finalmente completó una serie de ensayos clínicos de fase III [24] [25] para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (GEMINI I, [26] GEMINI II, [27] y GEMINI III [28] ) que demuestran que vedolizumab es un fármaco eficaz y bien tolerado. [29] [30] Se han publicado los resultados de los ensayos multicéntricos aleatorizados y controlados con placebo GEMINI 1 y GEMINI 2 de terapia de inducción y mantenimiento en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. [31] [32] Un ensayo clínico adicional, GEMINI LTS (Seguridad a Largo Plazo), aún se está realizando. [33]
En octubre de 2016, científicos de la Universidad Emory y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas ( NIAID ) publicaron un artículo en el que afirmaban que habían aplicado TAR (terapia antirretroviral) diaria durante 90 días seguida de un anticuerpo anti-α4β7 simiesco (macacos rhesus) en macacos rhesus SIV + durante 23 semanas. Veintitrés meses después de suspender tanto el TAR como el tratamiento con anticuerpos anti-α4β7, el nivel in vivo de SIV seguía siendo indetectable. Por lo tanto, tratar a personas VIH+ con TAR y anti-α4β7 simultáneamente puede ser una nueva terapia que podría conducir potencialmente a una cura de la infección por VIH . [34] En ratones, vedolizumab no pudo prevenir ni controlar las infecciones por VIH. [35] El ensayo clínico de fase 1 de esa terapia ha sido iniciado por el NIAID desde mayo de 2016. Para cada uno de los participantes, recibirán infusiones de vedolizumab cada cuatro semanas durante 30 semanas. Antes de la semana 23 de infusiones de vedolizumab, se mantiene el tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Durante las 30 semanas, se repiten las extracciones de sangre para las pruebas iniciales. Después de que se suspende el TARC de la semana 22, se controlará la carga viral y el recuento de CD4 quincenalmente. Si la carga viral del VIH aumenta o los recuentos de células CD4 disminuyen demasiado durante el uso de vedolizumab solo, se reanudará el TARC en los participantes. [36] Los resultados publicados de este ensayo clínico sugieren "que el bloqueo de α4β7 puede no ser una estrategia eficaz para inducir la remisión virológica en individuos infectados por VIH después de la interrupción del TAR", porque solo un paciente mostró una supresión viral prolongada. [37]
Indicación: Para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave.
