La sustitución aromática electrofílica ( S E Ar ) es una reacción orgánica en la que un átomo que está unido a un sistema aromático (normalmente hidrógeno) es reemplazado por un electrófilo . Algunas de las sustituciones aromáticas electrofílicas más importantes son la nitración aromática , la halogenación aromática , la sulfonación aromática , la reacción de Friedel-Crafts de alquilación y la reacción de Friedel-Crafts de acilación. [1]
El ejemplo más ampliamente practicado de esta reacción es la etilación del benceno.
En 1999 se produjeron aproximadamente 24.700.000 toneladas. [2] (Después de la deshidrogenación y la polimerización, se produce el plástico comercial poliestireno ). En este proceso, se utilizan ácidos como catalizador para generar el carbocatión incipiente. Se llevan a cabo muchas otras reacciones electrofílicas del benceno, aunque a una escala mucho menor; son rutas valiosas para los intermediarios clave. La nitración del benceno se logra mediante la acción del ion nitronio como electrófilo. La sulfonación con ácido sulfúrico fumante da ácido bencenosulfónico . La halogenación aromática con bromo , cloro o yodo da los haluros de arilo correspondientes. Esta reacción suele estar catalizada por el trihaluro de hierro o aluminio correspondiente.
La reacción de Friedel-Crafts puede realizarse como acilación o como alquilación . A menudo se utiliza tricloruro de aluminio , pero se puede aplicar casi cualquier ácido de Lewis fuerte. Para la reacción de acilación se requiere una cantidad estequiométrica de tricloruro de aluminio.
El mecanismo de reacción general, denotado por el símbolo mecanístico de Hughes-Ingold S E Ar , [3] comienza con el anillo aromático atacando al electrófilo E + (2a). Este paso conduce a la formación de un catión ciclohexadienilo deslocalizado y cargado positivamente , también conocido como ion arenio , intermediario de Wheland o complejo σ de areno (2b). Se han caracterizado muchos ejemplos de este carbocatión , pero en condiciones normales de operación estas especies altamente ácidas donarán el protón unido al carbono sp 3 al solvente (o cualquier otra base débil) para restablecer la aromaticidad. El resultado neto es el reemplazo de H por E en el anillo arilo (3).
Ocasionalmente, otros electrófugos (grupos que pueden salir sin su par electrónico ) además de H + saldrán para restablecer la aromaticidad; estas especies incluyen grupos sililo (como SiR3 + ) , el grupo carboxi (como CO2 + H + ), el grupo yodo (como I + ) y grupos alquilo terciarios como t -butilo (como R + ). La capacidad de este tipo de sustituyentes para salir a veces se explota sintéticamente, particularmente en el caso del reemplazo de sililo por otro grupo funcional ( ataque ipso ). Sin embargo, la pérdida de grupos como yodo o alquilo es más a menudo una reacción secundaria no deseada.
Tanto la regioselectividad (los diversos patrones de sustitución de arenos ) como la velocidad de una sustitución aromática electrofílica se ven afectadas por los sustituyentes ya unidos al anillo de benceno. En términos de regioselectividad, algunos grupos promueven la sustitución en las posiciones orto o para , mientras que otros grupos favorecen la sustitución en la posición meta. Estos grupos se denominan orto-para directores o meta directores , respectivamente. Además, algunos grupos aumentarán la velocidad de reacción ( activando ), mientras que otros la disminuirán ( desactivando ). Si bien los patrones de regioselectividad se pueden explicar con estructuras de resonancia , la influencia en la cinética se puede explicar tanto por las estructuras de resonancia como por el efecto inductivo .
Los sustituyentes se pueden dividir en dos clases en cuanto a la sustitución electrofílica: activadores y desactivadores hacia el anillo aromático. Los sustituyentes activadores o grupos activadores estabilizan el intermedio catiónico formado durante la sustitución donando electrones al sistema de anillo, ya sea por efecto inductivo o por efectos de resonancia . Ejemplos de anillos aromáticos activados son tolueno , anilina y fenol .
La densidad electrónica adicional entregada al anillo por el sustituyente no se distribuye uniformemente en todo el anillo sino que se concentra en los átomos 2, 4 y 6, por lo que los sustituyentes activadores también son directores orto/para (ver más abajo).
Por otra parte, los sustituyentes desactivantes desestabilizan el catión intermedio y, por lo tanto, disminuyen la velocidad de reacción por efectos inductivos o de resonancia. Lo hacen retirando la densidad electrónica del anillo aromático. La desactivación del sistema aromático significa que, en general, se requieren condiciones más duras para llevar la reacción a su finalización. Un ejemplo de esto es la nitración del tolueno durante la producción de trinitrotolueno (TNT). Mientras que la primera nitración, en el anillo de tolueno activado, se puede realizar a temperatura ambiente y con ácido diluido, la segunda, en el anillo de nitrotolueno desactivado, ya necesita un calentamiento prolongado y un ácido más concentrado, y la tercera, en dinitrotolueno muy fuertemente desactivado, se tiene que realizar en ácido sulfúrico concentrado hirviendo . Los grupos que son atractores de electrones por resonancia disminuyen la densidad electrónica especialmente en las posiciones 2, 4 y 6, dejando las posiciones 3 y 5 como las que tienen una reactividad comparativamente mayor, por lo que este tipo de grupos son directores meta (ver más abajo). Los halógenos son electronegativos, por lo que se desactivan por inducción, pero tienen pares solitarios, por lo que son donadores de resonancia y, por lo tanto, directores orto/para.
Los grupos con pares de electrones no compartidos, como el grupo amino de la anilina , son fuertemente activadores (a veces desactivadores también en el caso de los haluros ) y dirigen orto/para por resonancia. Estos grupos activadores donan esos electrones no compartidos al sistema pi , creando una carga negativa en las posiciones orto y para. Estas posiciones son, por lo tanto, las más reactivas hacia un electrófilo pobre en electrones. Esta mayor reactividad podría compensarse con un impedimento estérico entre el grupo activador y el electrófilo, pero, por otro lado, hay dos posiciones orto para la reacción, pero solo una posición para. Por lo tanto, el resultado final de la sustitución aromática electrófila es difícil de predecir, y generalmente solo se establece haciendo la reacción y observando la relación de la sustitución orto versus para.
Además de la naturaleza nucleofílica incrementada del anillo original, cuando el electrófilo ataca las posiciones orto y para de la anilina, el átomo de nitrógeno puede donar densidad electrónica al sistema pi (formando un ion iminio ), lo que da lugar a cuatro estructuras de resonancia (en lugar de tres en la reacción básica). Esto mejora sustancialmente la estabilidad del intermediario catiónico.
Cuando el electrófilo ataca la posición meta, el átomo de nitrógeno no puede donar densidad electrónica al sistema pi , lo que da lugar a solo tres contribuyentes de resonancia. Este razonamiento es coherente con los bajos rendimientos del producto meta-sustituido.
Otros sustituyentes, como los sustituyentes alquilo y arilo , también pueden donar densidad electrónica al sistema pi ; sin embargo, dado que carecen de un par de electrones no compartidos disponibles, su capacidad para hacerlo es bastante limitada. Por lo tanto, solo activan débilmente el anillo y no desfavorecen fuertemente la posición meta .
La ortometalación dirigida es un tipo especial de EAS con directores orto especiales .
Los grupos no halógenos con átomos que son más electronegativos que el carbono, como un grupo de ácido carboxílico (-CO 2 H), retiran una densidad electrónica sustancial del sistema pi . Estos grupos son grupos fuertemente desactivadores . Además, dado que el carbono sustituido ya es pobre en electrones, cualquier estructura que tenga un contribuyente de resonancia en el que haya una carga positiva en el carbono que lleva el grupo atractor de electrones (es decir, ataque orto o para ) es menos estable que las demás. Por lo tanto, estos grupos atractores de electrones son metadirectores porque esta es la posición que no tiene tanta desestabilización.
La reacción también es mucho más lenta (una velocidad de reacción relativa de 6×10 −8 en comparación con el benceno) porque el anillo es menos nucleofílico.
En comparación con el benceno, la velocidad de sustitución electrofílica en la piridina es mucho más lenta, debido a la mayor electronegatividad del átomo de nitrógeno. Además, el nitrógeno en la piridina obtiene fácilmente una carga positiva ya sea por protonación (por nitración o sulfonación ) o por ácidos de Lewis (como AlCl3 ) utilizados para catalizar la reacción. Esto hace que la reacción sea aún más lenta al tener cargas formales adyacentes en el carbono y el nitrógeno o 2 cargas formales en un átomo localizado. Realizar una sustitución electrofílica directamente en la piridina es casi imposible.
Para realizar la reacción se pueden realizar 2 reacciones posibles, ambas indirectas.
Una forma posible de realizar una sustitución en la piridina es la sustitución aromática nucleófila. Incluso sin catalizadores, el átomo de nitrógeno, al ser electronegativo, puede mantener la carga negativa por sí mismo. Otra forma es realizar una oxidación antes de la sustitución electrofílica. Esto produce N -óxido de piridina , que debido al átomo de oxígeno negativo, hace que la reacción sea más rápida que la de la piridina e incluso que la del benceno. El óxido puede entonces reducirse a la piridina sustituida.
La unión de un grupo entrante a una posición en un compuesto aromático que ya lleva un grupo sustituyente (distinto del hidrógeno). El grupo entrante puede desplazar ese grupo sustituyente pero también puede ser expulsado o migrar a otra posición en un paso posterior. El término ' ipso -sustitución ' no se utiliza, ya que es sinónimo de sustitución. [4] Un ejemplo clásico es la reacción del ácido salicílico con una mezcla de ácido nítrico y sulfúrico para formar ácido pícrico . La nitración de la posición 2 implica la pérdida de CO 2 como grupo saliente. La desulfonación en la que un grupo sulfonilo es sustituido por un protón es un ejemplo común. Véase también transposición de Hayashi . En los aromáticos sustituidos por silicio, el silicio reacciona por ipso sustitución.
En comparación con el benceno, los furanos , tiofenos y pirroles son más susceptibles al ataque electrofílico. Todos estos compuestos contienen un átomo con un par de electrones no compartidos ( oxígeno , azufre o nitrógeno ) como miembro del anillo aromático, lo que estabiliza sustancialmente el intermediario catiónico. Ejemplos de sustituciones electrofílicas del pirrol son la reacción de Pictet-Spengler y la reacción de Bischler-Napieralski .
Las sustituciones aromáticas electrofílicas con electrófilos de carbono proquirales se han adaptado para la síntesis asimétrica mediante el cambio a catalizadores de ácidos de Lewis quirales, especialmente en reacciones de tipo Friedel–Crafts . Un ejemplo temprano se refiere a la adición de cloral a fenoles catalizada por cloruro de aluminio modificado con (–)-mentol . [5] Se ha añadido un compuesto de glioxilato a N,N-dimetilanilina con un sistema catalizador de ligando de bisoxazolina quiral – triflato de cobre(II) también en una hidroxialquilación de Friedel–Crafts : [6]
En otra alquilación, el N-metilpirrol reacciona con crotonaldehído catalizado por ácido trifluoroacético modificado con una imidazolidinona quiral : [7]
El indol reacciona con una enamida catalizada por un ácido fosfórico derivado de BINOL quiral : [8]
En presencia de un 10-20 % de catalizador quiral, se puede alcanzar un ee del 80-90 % .