La zona subventricular ( SVZ ) es una región situada en la pared exterior de cada ventrículo lateral del cerebro de los vertebrados . [2] Está presente tanto en el cerebro embrionario como en el adulto. En la vida embrionaria, la SVZ se refiere a una zona proliferativa secundaria que contiene células progenitoras neuronales , que se dividen para producir neuronas en el proceso de neurogénesis . [3] Las células madre neuronales primarias del cerebro y la médula espinal, denominadas células gliales radiales , residen en cambio en la zona ventricular (VZ) (llamada así porque la VZ recubre el interior de los ventrículos en desarrollo ). [4]
En la corteza cerebral en desarrollo , que reside en el telencéfalo dorsal , el SVZ y el VZ son tejidos transitorios que no existen en el adulto. [4] Sin embargo, el SVZ del telencéfalo ventral persiste durante toda la vida. El SVZ adulto está compuesto de cuatro capas distintas [5] de grosor y densidad celular variables, así como de composición celular. Junto con el giro dentado del hipocampo , el SVZ es uno de los dos lugares donde se ha descubierto que ocurre la neurogénesis en el cerebro de los mamíferos adultos. [6] La neurogénesis del SVZ adulto toma la forma de precursores de neuroblastos de interneuronas que migran al bulbo olfatorio a través de la corriente migratoria rostral . El SVZ también parece estar involucrado en la generación de astrocitos después de una lesión cerebral. [7]
La capa más interna (Capa I) contiene una sola capa (monocapa) de células ependimarias que recubren la cavidad ventricular; estas células poseen cilios apicales y varias expansiones basales que pueden estar paralelas o perpendiculares a la superficie ventricular. Estas expansiones pueden interactuar íntimamente con los procesos astrocíticos que están interconectados con la capa hipocelular (Capa II). [5]
La capa secundaria (Capa II) proporciona un espacio hipocelular contiguo a la anterior y se ha demostrado que contiene una red de procesos astrocíticos positivos para la Proteína Ácida Fibrilar Glial ( GFAP ) correlacionados funcionalmente que están vinculados a complejos de unión, pero carecen de cuerpos celulares excepto por los raros somas neuronales. Si bien la función de esta capa aún se desconoce en los humanos, se ha planteado la hipótesis de que las interconexiones astrocíticas y ependimarias de las Capas I y II pueden actuar para regular las funciones neuronales, establecer la homeostasis metabólica y/o controlar la proliferación y diferenciación de células madre neuronales durante el desarrollo. Potencialmente, tales características de la capa pueden actuar como un remanente de la vida de desarrollo temprano o una vía para la migración celular dada la similitud con una capa homóloga en el SVZ bovino que se ha demostrado que tiene células migratorias comunes solo a los mamíferos de orden superior. [5]
La tercera capa (Capa III) forma una cinta de cuerpos celulares de astrocitos que se cree que mantienen una subpoblación de astrocitos capaces de proliferar in vivo y formar neuroesferas multipotentes con capacidades de autorrenovación in vitro. Si bien se han encontrado algunos oligodendrocitos y células ependimarias dentro de la cinta, no solo cumplen una función desconocida, sino que son poco comunes en comparación con la población de astrocitos que residen en la capa. Los astrocitos presentes en la Capa III se pueden dividir en tres poblaciones a través de microscopía electrónica , sin funciones únicas aún reconocibles; el primer tipo es un astrocito pequeño de proyecciones largas, horizontales y tangenciales que se encuentra principalmente en la Capa II; el segundo tipo se encuentra entre las Capas II y III, así como dentro de la cinta de astrocitos, caracterizado por su gran tamaño y muchos orgánulos; el tercer tipo se encuentra típicamente en los ventrículos laterales justo encima del hipocampo y es similar en tamaño al segundo tipo, pero contiene pocos orgánulos. [5]
La cuarta y última capa (capa IV) sirve como zona de transición entre la capa III con su cinta de astrocitos y el parénquima cerebral . Se identifica por una alta presencia de mielina en la región. [5]
Se describen cuatro tipos de células en la SVZ: [8]
1. Células ependimarias ciliadas (tipo E): están ubicadas frente a la luz del ventrículo y su función es hacer circular el líquido cefalorraquídeo .
2. Neuroblastos proliferantes (tipo A): expresan PSA-NCAM ( NCAM1 ), Tuj1 ( TUBB3 ) y Hu, y migran en orden lineal al bulbo olfatorio.
3. Células de proliferación lenta (tipo B): expresan Nestina y GFAP , y funcionan para envolver a los neuroblastos tipo A que migran [9]
4. Células que proliferan activamente o progenitores amplificadores de tránsito (tipo C): expresan Nestina y forman grupos intercalados entre cadenas a lo largo de la región [10]
La SVZ es un sitio conocido de neurogénesis y neuronas autorrenovables en el cerebro adulto , [11] sirviendo como tal debido a los tipos de células que interactúan, las moléculas extracelulares y la regulación epigenética localizada que promueven dicha proliferación celular. Junto con la zona subgranular del giro dentado , la zona subventricular sirve como fuente de células madre neurales (NSC) en el proceso de neurogénesis adulta . Alberga la mayor población de células proliferantes en el cerebro adulto de roedores, monos y humanos. [12] En 2010, se demostró que el equilibrio entre las células madre neurales y las células progenitoras neurales (NPC) se mantiene mediante una interacción entre la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la vía de señalización Notch . [13]
Aunque todavía no se ha estudiado en profundidad en el cerebro humano, la función del SVZ en el cerebro de los roedores se ha examinado y definido hasta cierto punto por sus capacidades. Con dicha investigación, se ha descubierto que el astrocito de doble función es la célula dominante en el SVZ de los roedores; este astrocito actúa no solo como una célula madre neuronal, sino también como una célula de soporte que promueve la neurogénesis a través de la interacción con otras células. [8] Esta función también es inducida por la microglia y las células endoteliales que interactúan cooperativamente con las células madre neuronales para promover la neurogénesis in vitro, así como por componentes de la matriz extracelular como la tenascina-C (ayuda a definir los límites para la interacción) y Lewis X (une los factores de crecimiento y señalización a los precursores neuronales). [14] Sin embargo, el SVZ humano es diferente del SVZ de los roedores en dos formas distintas; la primera es que los astrocitos de los humanos no están en estrecha yuxtaposición con la capa ependimaria , sino separados por una capa que carece de cuerpos celulares; La segunda es que el SVZ humano carece de cadenas de neuroblastos migratorios observados en el SVZ de roedores, lo que a su vez proporciona un menor número de células neuronales en el ser humano que en el roedor. [2] Por esta razón, mientras que el SVZ de roedores demuestra ser una valiosa fuente de información sobre el SVZ y su relación estructura-función, el modelo humano demostrará ser significativamente diferente.
Las modificaciones epigenéticas del ADN tienen un papel central en la regulación de la expresión génica durante la diferenciación de las células madre neuronales . La conversión de citosina en 5-metilcitosina (5mC) en el ADN por la ADN metiltransferasa DNMT3A parece ser un tipo importante de modificación epigenética que ocurre en la SVZ. [15]
Además, algunas teorías actuales proponen que la SVZ también puede servir como un sitio de proliferación para las células madre de tumores cerebrales (BTSCs), [16] que son similares a las células madre neurales en su estructura y capacidad de diferenciarse en neuronas , astrocitos y oligodendrocitos . Los estudios han confirmado que una pequeña población de BTSC no solo puede producir tumores, sino que también pueden mantenerlo a través de la autorrenovación innata y habilidades multipotentes . Si bien esto no permite inferir que las BTSC surgen de las células madre neurales, sí plantea una pregunta interesante sobre la relación que existe entre nuestras propias células y aquellas que pueden causar tanto daño. [ cita requerida ]
Actualmente, tanto en el sector público como en el privado se están investigando muchos aspectos diferentes de la SVZ. Estos intereses de investigación abarcan desde el papel de la SVZ en la neurogénesis y la migración neuronal dirigida hasta la tumorigénesis mencionada anteriormente , así como muchos otros. A continuación, se presentan resúmenes del trabajo de tres grupos de laboratorio diferentes que se centran principalmente en un aspecto de la SVZ; estos incluyen el papel de la SVZ en el reemplazo celular después de una lesión cerebral, la simulación de la proliferación de células madre neurales y el papel en varios cánceres tumorigénicos.
En su revisión, Romanko et al. caracterizaron el impacto de la lesión cerebral aguda en el SVZ. En general, los autores determinaron que las lesiones moderadas en el SVZ permitieron la recuperación, mientras que las lesiones más graves causaron daño permanente a la región. Además, es probable que la población de células madre neuronales dentro del SVZ sea responsable de esta respuesta a la lesión. [17]
Los efectos de la irradiación en el SVZ proporcionaron un reconocimiento de la cantidad o dosis de radiación que se puede administrar, que está determinada principalmente por la tolerancia de las células normales cercanas al tumor . Como se describió, la dosis creciente de radiación y la edad llevaron a una disminución en tres tipos de células del SVZ, sin embargo, se observó capacidad de reparación del SVZ a pesar de la falta de necrosis de la materia blanca ; esto ocurrió probablemente porque el SVZ pudo reemplazar gradualmente la neuroglia del cerebro. También se probaron los efectos de los quimioterapéuticos en el SVZ, ya que actualmente se usan para muchas enfermedades pero conducen a complicaciones dentro del sistema nervioso central . Para hacerlo, se usó metotrexato (MTX) solo y en combinación con radiación para descubrir que aproximadamente el 70% de la densidad nuclear total del SVZ se había agotado, pero dada la pérdida de células neuroblastas (células progenitoras ), fue notable encontrar que las NSC del SVZ aún generarían neuroesferas similares a los sujetos que no recibieron dicho tratamiento. En relación con la interrupción del suministro de sangre al cerebro, se descubrió que la hipoxia / isquemia cerebral (H/I) también reducía el recuento de células de la SVZ en un 20%, y se destruía el 50% de las neuronas del cuerpo estriado y el neocórtex , pero los tipos de células de la SVZ eliminadas eran tan no uniformes como la propia región. En pruebas posteriores, se descubrió que se eliminaba una porción diferente de cada célula, pero la población de células de la SVZ medial permanecía mayoritariamente viva. Esto puede proporcionar cierta resiliencia a dichas células, y las células progenitoras no comprometidas actúan como población proliferante después de la isquemia . La lesión cerebral mecánica también induce la migración y proliferación celular, como se observó en roedores, y también puede aumentar el número de células, negando la noción previa de que no se pueden generar nuevas células neuronales. [ cita requerida ]
En conclusión, este grupo pudo determinar que las células de la SVZ son capaces de producir nuevas neuronas y glía a lo largo de la vida, siempre que no sufra daños, ya que es sensible a cualquier efecto nocivo. Por lo tanto, la SVZ puede recuperarse por sí sola después de una lesión leve y potencialmente proporcionar terapia celular de reemplazo a otras regiones afectadas del cerebro. [ cita requerida ]
En un intento de caracterizar y analizar el mecanismo relativo a la proliferación de células neuronales dentro de la zona subventricular, Decressac et al. observaron la proliferación de precursores neuronales en la zona subventricular del ratón a través de la inyección del neuropéptido Y (NPY). [18] El NPY es una proteína comúnmente expresada del sistema nervioso central que previamente se ha demostrado que estimula la proliferación de células neuronales en el epitelio olfativo y el hipocampo . Los efectos del péptido se observaron a través del marcaje con BrdU y la fenotipificación celular que proporcionó evidencia de la migración de neuroblastos a través de la corriente migratoria rostral al bulbo olfatorio (confirmando experimentos previos) y al cuerpo estriado . Dichos datos respaldan la hipótesis del autor de que la neurogénesis se estimularía a través de la introducción de dicho péptido . [ cita requerida ]
Como el NPY es un péptido de 36 aminoácidos asociado con muchas condiciones fisiológicas y patológicas, tiene múltiples receptores que se expresan ampliamente en el cerebro de roedores en desarrollo y maduro. Sin embargo, dados los estudios in vivo realizados por este grupo, el receptor Y1 mostró efectos neuroproliferativos específicamente mediados a través de la inducción de NPY con mayor expresión en la zona subventricular. La identificación del receptor Y1 también arroja luz sobre el hecho de que el fenotipo de las células expresadas a partir de tales eventos mitóticos son en realidad células que son de tipo DCX + ( neuroblastos que migran directamente al cuerpo estriado ). Junto con los efectos de la inyección de NPY sobre los parámetros de dopamina estriatal , GABA y glutamato para regular la neurogénesis en la zona subventricular (estudio previo), este hallazgo aún está bajo consideración ya que podría ser un modulador secundario de los neurotransmisores antes mencionados . [ cita requerida ]
Como es necesario en toda investigación, este grupo llevó a cabo sus experimentos con una perspectiva amplia sobre la aplicación de sus hallazgos, que según afirmaron podrían beneficiar potencialmente a los candidatos potenciales para la reparación cerebral endógena a través de la estimulación de la proliferación de células madre neurales de la zona subventricular. Esta regulación molecular natural de la neurogénesis adulta sería complementaria a las terapias de moléculas apropiadas, como los receptores NPY y Y1 probados, además de derivados farmacológicos , para proporcionar formas manejables de trastornos neurodegenerativos del área estriatal. [ cita requerida ]
En un intento de caracterizar el papel de la zona subventricular en la tumorigénesis potencial , Quinones-Hinojosa et al. encontraron que las células madre de tumores cerebrales (BTSCs) son células madre que pueden aislarse de los tumores cerebrales mediante ensayos similares utilizados para las células madre neuronales. [5] Al formar esferas clonales similares a las neuroesferas de las células madre neuronales, estas BTSCs fueron capaces de diferenciarse en neuronas , astrocitos y oligodendrocitos in vitro , pero lo que es más importante, capaces de iniciar tumores a bajas concentraciones de células, proporcionando una capacidad de autorrenovación. Por lo tanto, se propuso que una pequeña población de BTSCs con tales capacidades de autorrenovación estaban manteniendo los tumores en enfermedades como la leucemia y el cáncer de mama . [ cita requerida ]
Varios factores característicos conducen a la idea propuesta de que las células madre neuronales (CMN) son el origen de las CMBT, ya que comparten varias características. Estas características se muestran en la figura.
Este grupo aporta evidencia del papel aparente de la SVZ en la tumorogénesis , como lo demuestra la posesión de receptores mitogénicos y su respuesta a la estimulación mitogénica, específicamente las células tipo C que expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que las hace altamente proliferativas e invasivas. Además, se descubrió que la existencia de microglia y células endoteliales dentro de la SVZ mejora la neurogénesis , además de proporcionar cierta migración direccional de neuroblastos desde la SVZ. [ cita requerida ]
Recientemente, la SVZ humana ha sido caracterizada a nivel fenotípico y genético en pacientes con tumores cerebrales. Estos datos revelan que en la mitad de los pacientes la SVZ es un sitio exacto de tumorogénesis mientras que en los pacientes restantes representa una región infiltrada. [19] Por lo tanto, es claramente posible que en los humanos exista una relación entre la generación de células madre neurales de la región y las células autorenovables de tumores primarios que dan lugar a tumores secundarios una vez extirpados o irradiados. [ cita requerida ]
Si bien aún queda por demostrar definitivamente si las células madre del SVZ son las células de origen de los tumores cerebrales como los gliomas, hay evidencia sólida que sugiere una mayor agresividad tumoral y mortalidad en aquellos pacientes cuyos gliomas de alto grado se infiltran o entran en contacto con el SVZ. [20] [21]
En el cáncer de próstata, la neurogénesis inducida por el tumor se caracteriza por el reclutamiento de células progenitoras neuronales (CPN) provenientes de la SVZ. Las CPN se infiltran en el tumor, donde se diferencian en neuronas autónomas (principalmente neuronas adrenérgicas) que estimulan el crecimiento del tumor. [22]