En biogerontología , la teoría del soma desechable del envejecimiento afirma que los organismos envejecen debido a un equilibrio evolutivo entre el crecimiento , la reproducción y el mantenimiento de la reparación del ADN . [1] Formulada por el biólogo británico Thomas Kirkwood , la teoría del soma desechable explica que un organismo solo tiene una cantidad limitada de recursos que puede asignar a sus diversos procesos celulares . [2] Por lo tanto, una mayor inversión en crecimiento y reproducción resultaría en una menor inversión en el mantenimiento de la reparación del ADN, lo que llevaría a un mayor daño celular , telómeros acortados , acumulación de mutaciones , células madre comprometidas y, en última instancia, senescencia . Aunque muchos modelos, tanto animales como humanos, han parecido apoyar esta teoría, partes de ella aún son controvertidas. Específicamente, si bien el equilibrio evolutivo entre el crecimiento y el envejecimiento ha sido bien establecido, la relación entre la reproducción y el envejecimiento aún no tiene consenso científico y los mecanismos celulares en gran parte no se han descubierto. [3]
El biólogo británico Thomas Kirkwood propuso por primera vez la teoría del soma desechable del envejecimiento en un artículo de revisión de Nature de 1977. [1] La teoría se inspiró en la Teoría de la catástrofe del error del envejecimiento de Leslie Orgel , que se publicó catorce años antes, en 1963. Orgel creía que el proceso de envejecimiento surgía debido a mutaciones adquiridas durante el proceso de replicación, y Kirkwood desarrolló la teoría del soma desechable para mediar el trabajo de Orgel con la genética evolutiva . [1]
La teoría del soma desechable del envejecimiento postula que existe una compensación en la asignación de recursos entre el mantenimiento somático y la inversión reproductiva . Una inversión demasiado baja en autorreparación sería evolutivamente errónea, ya que el organismo probablemente moriría antes de la edad reproductiva. Sin embargo, una inversión demasiado alta en autorreparación también sería evolutivamente errónea debido al hecho de que la descendencia probablemente moriría antes de la edad reproductiva . Por lo tanto, existe un compromiso y los recursos se reparten en consecuencia. Sin embargo, se cree que este compromiso daña los sistemas de reparación somática, lo que puede conducir a un daño celular progresivo y senescencia . [4] Los costos de reparación se pueden clasificar en tres grupos: (1) los costos de mayor durabilidad de las partes no renovables ; (2) los costos de mantenimiento que involucran la renovación celular , y (3) los costos de mantenimiento intracelular. [5] En pocas palabras, el envejecimiento y el declive son esencialmente una compensación por una mayor robustez reproductiva en la juventud.
Se han realizado muchas investigaciones sobre los efectos antagónicos del aumento del crecimiento en la esperanza de vida. Específicamente, la hormona factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), se une a un receptor celular, lo que lleva a una cascada de fosforilación . Esta cascada da como resultado que las quinasas fosforilen el factor de transcripción forkhead (FOXO), desactivándolo. La desactivación de FOXO da como resultado una incapacidad para expresar genes involucrados en la respuesta al estrés oxidativo , como antioxidantes , chaperonas y proteínas de choque térmico . [6] Además, la captación de IGF-1 estimula la vía mTOR , que activa la síntesis de proteínas (y, por lo tanto, el crecimiento) a través de la regulación positiva de S6K1 promotor de la traducción , y también inhibe la autofagia , un proceso necesario para el reciclaje de productos celulares dañados. [7] La disminución de la autofagia causa neurodegeneración , agregación de proteínas y envejecimiento prematuro . [8] Por último, los estudios también han indicado que la vía mTOR también altera las respuestas inmunitarias y estimula los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK), como p16 y p21 . Esto conduce a la alteración del nicho de las células madre y da como resultado el agotamiento de las células madre , otro mecanismo teórico del envejecimiento. [9]
Si bien la reproducción inhibe la longevidad en el caso de los organismos multicelulares, el mecanismo preciso responsable de este efecto sigue sin estar claro. Aunque muchos modelos ilustran una relación inversa y la teoría tiene sentido desde una perspectiva evolutiva, los mecanismos celulares aún deben explorarse. Sin embargo, en lo que respecta a la replicación celular , el acortamiento progresivo de los telómeros es un mecanismo que limita la cantidad de generaciones que puede experimentar una sola célula . [10] Además, en organismos unicelulares como Saccharomyces cerevisiae , la formación de círculos de ADNr extracromosómicos (ERC) en las células madre (pero no en las células hijas) en cada división posterior es un tipo identificable de daño del ADN que está asociado con la replicación. Estos ERC se acumulan con el tiempo y eventualmente desencadenan la senescencia replicativa y la muerte de la célula madre. [11]
Existe una gran cantidad de evidencia que indica los efectos negativos del crecimiento sobre la longevidad en muchas especies. Como regla general, los individuos de menor tamaño suelen vivir más que los individuos de mayor tamaño de la misma especie.
En modelos enanos de ratones , como los ratones Snell o Ames, han surgido mutaciones que los vuelven incapaces de producir IGF-1 o incapaces de tener receptores adecuados para la captación de IGF-1. Además, se ha demostrado que los ratones inyectados con hormona de crecimiento tienen pérdida de peso progresiva, pelaje áspero, curvatura de la columna vertebral , agrandamiento de los órganos , lesiones renales y mayor riesgo de cáncer . [12] Este efecto también se observa en diferentes razas de perros , donde las razas de perros más pequeñas suelen vivir significativamente más tiempo en comparación con sus contrapartes más grandes. Criados selectivamente por su pequeño tamaño, las razas de perros más pequeñas como el chihuahua (vida útil promedio de 15 a 20 años) tienen el genotipo B/B para el haplotipo IGF-1 , lo que reduce la cantidad de IGF-1 producido. Por el contrario, los perros grandes como el gran danés (vida útil promedio de 6 a 8 años) son homocigotos para el alelo IGF-1 I , lo que aumenta la cantidad de producción de IGF-1. [13]
Inicialmente, se creía que la hormona del crecimiento en realidad prolongaba la esperanza de vida debido a un estudio de 1990 que indicaba que la inyección de hormona del crecimiento a hombres mayores de 60 años parecía revertir varios biomarcadores implicados en el envejecimiento, como la disminución de la masa muscular , la densidad ósea, el grosor de la piel y el aumento del tejido adiposo. [14] Sin embargo, un estudio de 1999 encontró que la administración de hormona del crecimiento también aumentaba significativamente la tasa de mortalidad . [15] Estudios genómicos recientes han confirmado que los genes implicados en la captación y señalización de la hormona del crecimiento se conservan en gran medida en una gran cantidad de especies, como levaduras, nematodos, moscas de la fruta, ratones y humanos. [16] Estos estudios también han demostrado que las personas con síndrome de Laron , un trastorno autosómico recesivo que resulta en enanismo debido a defectos en los receptores de la hormona del crecimiento, tienen una mayor esperanza de vida. Además, estas personas tienen incidencias mucho menores de enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes tipo 2 y el cáncer. [17] Por último, los centenarios humanos en todo el mundo tienen una estatura desproporcionadamente baja y niveles bajos de IGF-1. [18]
Numerosos estudios han demostrado que la esperanza de vida está inversamente relacionada con la cantidad total de crías nacidas y con la edad a la que las hembras dan a luz por primera vez, también conocida como primiparidad. [19] Además, se ha descubierto que la reproducción es un mecanismo costoso que altera el metabolismo de las grasas . Los lípidos invertidos en la reproducción no podrían destinarse a apoyar los mecanismos implicados en el mantenimiento somático. [20]
La teoría del soma desechable ha sido consistente con la mayoría de los modelos animales. Se encontró en numerosos estudios animales que la castración o las deformidades genéticas de los órganos reproductores se correlacionaban con una mayor esperanza de vida. [21] [22] [23] Además, en las ardillas rojas , se encontró que las hembras con una primiparidad temprana lograron el mayor éxito reproductivo inmediato y de por vida. Sin embargo, también se encontró que estos mismos individuos tenían una esperanza de vida media y máxima reducida. Específicamente, las ardillas que se aparearon antes tuvieron una tasa de mortalidad del 22,4% hasta los dos años de edad en comparación con una tasa de mortalidad del 16,5% en las ardillas que se reprodujeron tardíamente. Además, estas ardillas tuvieron una esperanza de vida máxima promedio de 1035 días en comparación con una esperanza de vida máxima promedio de 1245 días para las ardillas que se reprodujeron más tarde. [19]
En otro estudio, los investigadores criaron selectivamente moscas de la fruta durante tres años para desarrollar dos cepas diferentes , una cepa de reproducción temprana y una cepa de reproducción tardía. La línea de reproducción tardía tenía una esperanza de vida significativamente más larga que la línea de reproducción temprana. Aún más revelador fue que cuando los investigadores introdujeron una mutación en el gen asociado a los ovarios ovoD1 , lo que resultó en una ovogénesis defectuosa , las diferencias en la esperanza de vida entre las dos líneas desaparecieron. Los investigadores en este caso concluyeron que "el envejecimiento ha evolucionado principalmente debido a los efectos dañinos de la reproducción a una edad más temprana". [24]
El destacado investigador del envejecimiento Steven Austad también realizó un estudio ecológico a gran escala en la costa de Georgia en 1993. Austad aisló dos poblaciones de zarigüeyas , una del continente infestado de depredadores y otra de la cercana isla de Sapelo, donde no había depredadores . Según la teoría del soma desechable, una población genéticamente aislada sujeta a una baja mortalidad inducida por el medio ambiente desarrollaría una reproducción y un envejecimiento retrasados. Esto se debe a que, sin la presión de la depredación, sería evolutivamente ventajoso asignar más recursos al mantenimiento somático que a la reproducción, ya que la mortalidad temprana de las crías sería baja. Como se predijo, incluso después de controlar la depredación, la población aislada tuvo una vida útil más larga, una primiparidad retrasada y biomarcadores de envejecimiento reducidos, como la reticulación del colágeno de la cola . [25]
En general, sólo existen unos pocos estudios en modelos humanos. Se ha descubierto que los hombres castrados viven más que sus homólogos fértiles . [26] Estudios posteriores han descubierto que en las mujeres británicas, la primiparidad se produce más pronto en las mujeres que mueren a una edad temprana y más tarde en las mujeres que mueren a edades más avanzadas. Además, un mayor número de hijos nacidos se asocia con una menor esperanza de vida. [27] Un último estudio ha descubierto que las mujeres centenarias tienen más probabilidades de tener hijos en etapas posteriores de la vida en comparación con la media, especialmente después de los 40 años. Los investigadores han descubierto que el 19,2% de las mujeres centenarias han tenido su primer hijo después de los 40 años, en comparación con el 5,5% del resto de la población femenina. [28]
Existen numerosos estudios que apoyan el daño celular, a menudo debido a la falta de mecanismos de mantenimiento somático, como determinante principal del envejecimiento, y estos estudios han dado lugar a la teoría de los radicales libres del envejecimiento y la teoría del daño del ADN del envejecimiento . Un estudio encontró que las células de roedores de vida corta in vitro muestran tasas de mutación mucho mayores y una falta general de vigilancia del genoma en comparación con las células humanas y son mucho más susceptibles al estrés oxidativo . [29] Se han realizado otros estudios en la rata topo desnuda , una especie de roedor con una longevidad notable (30 años), capaz de sobrevivir a la rata parda (3 años) por diez veces . Además, casi no se ha detectado ninguna incidencia de cáncer en ratas topo desnudas. Casi todas las diferencias encontradas entre estos dos organismos, que por lo demás son bastante similares genéticamente, estaban en el mantenimiento somático. Se encontró que las ratas topo desnudas tenían niveles más altos de superóxido dismutasa , un antioxidante que elimina las especies reactivas de oxígeno . Además, las ratas topo desnudas tenían niveles más altos de reparación por escisión de bases , señalización de respuesta al daño del ADN, reparación por recombinación homóloga , reparación de desajustes , reparación por escisión de nucleótidos y unión de extremos no homólogos . De hecho, muchos de estos procesos estaban cerca o superaban los niveles humanos. Las proteínas de las ratas topo desnudas también eran más resistentes a la oxidación , el plegamiento incorrecto , la ubiquitinación y tenían una mayor fidelidad traduccional . [30]
Se han realizado estudios adicionales en pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), una afección que conduce al envejecimiento prematuro. Los pacientes con HGPS generalmente envejecen aproximadamente siete veces más rápido que el promedio y generalmente sucumben a la enfermedad en la adolescencia temprana. Los pacientes con HGPS tienen defectos celulares, específicamente en las proteínas laminarias , que regulan la organización de la lámina y la envoltura nuclear para la mitosis . [31] Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en los procesos de reparación de la unión de extremos no homólogos y la recombinación homóloga . [32] Las células de ratón deficientes en la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño del ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [33]
Por último, como se mencionó anteriormente, se ha encontrado que la supresión de la autofagia se asocia con una menor expectativa de vida, mientras que la estimulación se asocia con una mayor expectativa de vida. Activada en épocas de restricción calórica , la autofagia es un proceso que previene el daño celular a través de la limpieza y reciclaje de proteínas y orgánulos dañados . [34]
Una de las principales debilidades de la teoría del soma desechable es que no postula ningún mecanismo celular específico al que un organismo pueda destinar energía para la reparación somática en lugar de la reproducción. En cambio, solo ofrece una perspectiva evolutiva sobre por qué el envejecimiento puede ocurrir debido a la reproducción. Por lo tanto, algunas partes de ella son bastante limitadas fuera del campo de la biología evolutiva . [3]
Los críticos han señalado las supuestas inconsistencias de la teoría del soma desechable debido a los efectos observados de la restricción calórica, que se correlaciona con una mayor esperanza de vida. [35] Aunque activa la autofagia, según los principios clásicos del soma desechable, con una menor ingesta calórica , habría menos energía total para distribuir hacia el mantenimiento somático, y se observaría una disminución de la esperanza de vida (o al menos los efectos autofágicos positivos se equilibrarían). Sin embargo, Kirkwood, junto con su colaborador Darryl P. Shanley, afirman que la restricción calórica desencadena un mecanismo adaptativo que hace que el organismo desplace una mayor proporción de recursos hacia el mantenimiento somático, lejos de la reproducción. [36] Esta teoría está respaldada por múltiples estudios, que muestran que la restricción calórica generalmente resulta en una fertilidad deteriorada , pero deja un organismo por lo demás saludable. [37] [38] Evolutivamente, un organismo querría retrasar la reproducción hasta cuando los recursos fueran más abundantes. Durante un período de escasez de recursos, sería evolutivamente imprudente invertir recursos en una progenie que probablemente no sobreviviría en una hambruna . Desde el punto de vista mecanístico, la desacetilasa dependiente de NAD Sirtuina 1 (SIRT-1) se regula positivamente durante los períodos de bajos nutrientes. SIRT-1 aumenta la sensibilidad a la insulina , disminuye la cantidad de citocinas inflamatorias , estimula la autofagia y activa FOXO, la proteína antes mencionada involucrada en la activación de genes de respuesta al estrés. También se ha descubierto que SIRT-1 produce una disminución de la fertilidad. [39]
Además de la distribución diferencial de la asignación de energía durante la restricción calórica, una menor ingesta calórica daría como resultado menos desechos metabólicos en forma de radicales libres como peróxido de hidrógeno , superóxido y radicales hidroxilo , que dañan componentes celulares importantes, en particular las mitocondrias . Los niveles elevados de radicales libres en ratones se han correlacionado con neurodegeneración, lesión miocárdica , anemia grave y muerte prematura. [40]
No se observaron cambios en la frecuencia de mutación cromosómica espontánea de ratones con restricción dietética (de 6 y 12 meses de edad) en comparación con ratones de control alimentados ad libitum . [41] Por lo tanto, la restricción dietética parece no tener un efecto apreciable en la mutación espontánea en el ADN cromosómico, y la mayor longevidad de los ratones con restricción dietética aparentemente no es atribuible a una frecuencia de mutación cromosómica reducida.
Otra crítica principal de la teoría del soma desechable es que no explica por qué las mujeres tienden a vivir más que sus contrapartes masculinas. [42] Después de todo, las mujeres invierten significativamente más recursos en la reproducción y, según los principios clásicos del soma desechable, esto comprometería la energía desviada al mantenimiento somático. Sin embargo, esto puede conciliarse con la hipótesis de la abuela . La hipótesis de la abuela establece que la menopausia llega a las mujeres mayores para restringir el tiempo de reproducción como mecanismo de protección. Esto permitiría a las mujeres vivir más tiempo y aumentar la cantidad de cuidados que podrían proporcionar a sus nietos , aumentando su aptitud evolutiva. [43] Y así, aunque las mujeres invierten una mayor proporción de recursos en la reproducción durante sus años fértiles , su período reproductivo general es significativamente más corto que los hombres, que son capaces de reproducirse durante e incluso más allá de la mediana edad . [44] Además, los hombres invierten más recursos en el crecimiento en comparación con las mujeres, lo que se correlaciona con una menor esperanza de vida. No se tienen en cuenta otras variables, como el aumento de los niveles de testosterona en los hombres. El aumento de testosterona suele estar asociado a un comportamiento imprudente, lo que puede conducir a una alta tasa de muerte accidental. [45]
Algunos modelos animales contradictorios debilitan la validez de la teoría del soma desechable. Esto incluye estudios realizados en las ratas topo desnudas antes mencionadas. En estos estudios, se encontró que las ratas topo desnudas reproductivas en realidad muestran una esperanza de vida significativamente mayor en comparación con los individuos no reproductivos, lo que contradice los principios del soma desechable. Sin embargo, aunque estas ratas topo desnudas son mamíferos , son altamente atípicas en términos de estudios de envejecimiento y pueden no servir como el mejor modelo para los humanos. Por ejemplo, las ratas topo desnudas tienen un cociente de longevidad desproporcionadamente alto y viven en sociedades eusociales , donde la reproducción generalmente se designa a una reina . [46]
La teoría del soma desechable se prueba desproporcionadamente en organismos femeninos para la relación entre reproducción y envejecimiento, ya que las hembras tienen una mayor carga en la reproducción . [47] Además, para la relación entre crecimiento y envejecimiento, los estudios se realizan desproporcionadamente en machos, para minimizar las fluctuaciones hormonales que ocurren con el ciclo menstrual . [48] Por último, los factores genéticos y ambientales , en lugar de los patrones reproductivos, pueden explicar las variaciones en la esperanza de vida humana. Por ejemplo, los estudios han demostrado que los individuos más pobres , para quienes la comida nutritiva y la atención médica son menos accesibles, suelen tener tasas de natalidad más altas y primiparidad más temprana. [49]