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Prelamina-A/C

La prelamina-A/C , o lamina A/C, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LMNA . [5] [6] [7] La ​​lamina A/C pertenece a la familia de proteínas laminas .

Función

Biogénesis de la lámina A en células normales y falla en la generación de lámina A madura en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford .

[8]

En el contexto de la deficiencia de ZMPSTE24 , el paso final del procesamiento de la lámina no ocurre, lo que resulta en una acumulación de farnesil-prelamina A. En el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford , una deleción de 50 aminoácidos en la prelamina A (aminoácidos 607-656) elimina el sitio para la segunda escisión endoproteolítica. En consecuencia, no se forma lamina A madura y una prelamina A mutante farnesilada (progerina) se acumula en las células. [9] La lámina nuclear consiste en una matriz bidimensional de proteínas ubicadas junto a la membrana nuclear interna . La familia de proteínas de la lámina compone la matriz y está altamente conservada en la evolución. Durante la mitosis , la matriz de la lámina se desmonta reversiblemente a medida que las proteínas de la lámina se fosforilan . Se cree que las proteínas de la lámina están involucradas en la estabilidad nuclear, la estructura de la cromatina y la expresión genética. Las láminas de vertebrados constan de dos tipos, A y B. A través del empalme alterno , este gen codifica tres isoformas de láminas de tipo A. [10]

Al principio de la mitosis, el factor promotor de la maduración (abreviado MPF, también llamado factor promotor de la mitosis o factor promotor de la fase M) fosforila residuos de serina específicos en las tres láminas nucleares, lo que provoca la despolimerización de los filamentos intermedios de la lámina. Los dímeros de la lámina B fosforilados permanecen asociados a la membrana nuclear a través de su anclaje de isoprenilo . La lámina A se dirige a la membrana nuclear mediante un grupo isoprenilo, pero se escinde poco después de llegar a la membrana. Permanece asociada a la membrana a través de interacciones proteína-proteína de sí misma y otras proteínas asociadas a la membrana, como TOR1AIP1 (LAP1). La despolimerización de las láminas nucleares conduce a la desintegración de la envoltura nuclear. Los experimentos de transfección demuestran que la fosforilación de la lámina A humana es necesaria para la despolimerización de la lámina y, por lo tanto, para el desmontaje de la envoltura nuclear, que normalmente ocurre al principio de la mitosis.

Importancia clínica

Forma salvaje (izquierda) y mutada (derecha) del pliegue Ig de la lámina A (LMNA, PDB: 1IFR). Normalmente, la arginina 527 (azul) forma un puente salino con el glutamato 537 (magenta), pero la sustitución R527L da como resultado la ruptura de esta interacción (la leucina es demasiado corta para alcanzar el glutamato). Los modelos se presentan en representación superficial (arriba) y en caricatura (abajo). [11]

Las mutaciones en el gen LMNA están asociadas con varias enfermedades, incluyendo distrofia muscular de Emery-Dreifuss , lipodistrofia parcial familiar , distrofia muscular de cinturas , miocardiopatía dilatada , enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y dermopatía restrictiva . Una versión truncada de la lámina A, comúnmente conocida como progerina , causa el síndrome de Hutchinson-Gilford-Progeria . [12] [13] Hasta la fecha se conocen más de 1.400 SNP [1]. Pueden manifestarse en cambios en el ARNm, empalme o nivel de proteína (por ejemplo, Arg471Cys, [14] Arg482Gln, [15] Arg527Leu, [16] Arg527Cys, [17] Ala529Val [18] ).

Daño del ADN

Los daños en la doble cadena de ADN se pueden reparar mediante recombinación homóloga (HR) o unión de extremos no homólogos (NHEJ). LMNA promueve la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en HR y NHEJ. [19] [20] Las células de ratón que son deficientes para la maduración de prelamina A tienen mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas, y muestran mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [21] En la progeria , la insuficiencia de la reparación del ADN, debido a LMNA defectuoso, puede causar características de envejecimiento prematuro (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Interacciones

Se ha demostrado que LMNA interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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