La sobredosis de benzodiazepinas ( BZD OD ) describe la ingestión de uno de los fármacos de la clase de las benzodiazepinas en cantidades superiores a las recomendadas o generalmente practicadas. Los síntomas más comunes de sobredosis incluyen depresión del sistema nervioso central (SNC), alteración del equilibrio, ataxia y dificultad para hablar. Los síntomas graves incluyen coma y depresión respiratoria . La terapia de apoyo es la base del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. Existe un antídoto, el flumazenil , pero su uso es controvertido. [2]
Las muertes por sobredosis de benzodiazepinas con un solo fármaco ocurren con poca frecuencia, [3] particularmente después del momento del ingreso hospitalario. [4] Sin embargo, las combinaciones de altas dosis de benzodiazepinas con alcohol , barbitúricos , opioides o antidepresivos tricíclicos son particularmente peligrosas y pueden conducir a complicaciones graves como coma o muerte. En 2013, las benzodiazepinas estuvieron involucradas en el 31% de las 22.767 muertes estimadas por sobredosis de medicamentos recetados en los Estados Unidos. [5] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) posteriormente emitió una advertencia de recuadro negro con respecto al uso concurrente de benzodiazepinas y opioides. [6] Las benzodiazepinas son una de las clases de fármacos más recetados, [7] y se utilizan comúnmente en el envenenamiento autoinfligido. [8] [9] Durante más de 10 años en el Reino Unido, se han atribuido 1512 envenenamientos fatales a benzodiazepinas con o sin alcohol. [10] Se ha demostrado que el temazepam es más tóxico que la mayoría de las benzodiazepinas. Un estudio australiano (1995) determinó que el oxazepam es menos tóxico y menos sedante , y el temazepam es más tóxico y más sedante que la mayoría de las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [11]
Después de una sobredosis aguda de una benzodiazepina, el inicio de los síntomas suele ser rápido y la mayoría de los síntomas se desarrollan dentro de las 4 horas. [12] Los pacientes presentan inicialmente un deterioro leve a moderado de la función del sistema nervioso central . Los signos y síntomas iniciales incluyen intoxicación, somnolencia , diplopía , alteración del equilibrio, deterioro de la función motora, amnesia anterógrada , ataxia y dificultad para hablar. La mayoría de los pacientes con sobredosis pura de benzodiazepinas generalmente solo presentarán estos síntomas leves del SNC. [12] [13] También pueden ocurrir reacciones paradójicas como ansiedad , delirio , combatividad, alucinaciones y agresión después de una sobredosis de benzodiazepinas. [14] También se han reportado ocasionalmente síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos. [13]
Se han reportado casos de sobredosis grave y los síntomas presentados pueden incluir coma profundo prolongado o coma cíclico profundo, apnea , depresión respiratoria, hipoxemia , hipotermia , hipotensión , bradicardia , paro cardíaco y aspiración pulmonar , con posibilidad de muerte. [4] [12] [ 15] [16] [17] [18] Las consecuencias graves son raras después de una sobredosis de benzodiazepinas solas, pero la gravedad de la sobredosis aumenta significativamente si las benzodiazepinas se toman en sobredosis en combinación con otros medicamentos. [18] Puede producirse una toxicidad significativa después del uso indebido de drogas recreativas junto con otros depresores del SNC como opioides o alcohol . [19] [20] [21] [22] La duración de los síntomas después de una sobredosis suele ser de entre 12 y 36 horas en la mayoría de los casos. [13] La mayoría de las muertes relacionadas con las drogas se deben al uso indebido de heroína u otros opioides en combinación con benzodiazepinas u otros fármacos depresores del sistema nervioso central. En la mayoría de los casos de sobredosis mortales, es probable que la falta de tolerancia a los opioides combinada con los efectos depresores de las benzodiazepinas sea la causa de la muerte. [23]
Los síntomas de sobredosis, como somnolencia , agitación y ataxia, se presentan con mucha más frecuencia y gravedad en los niños. También puede presentarse hipotonía en casos graves. [24]
Las benzodiazepinas tienen un amplio índice terapéutico y tomadas solas en sobredosis rara vez causan complicaciones graves o fatalidades. [13] [25] La mayoría de las veces, un paciente que inadvertidamente toma más de la dosis prescrita simplemente se sentirá somnoliento y se quedará dormido durante unas horas. Las benzodiazepinas tomadas en sobredosis en combinación con alcohol , barbitúricos , opioides , antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos sedantes , anticonvulsivos o antihistamínicos son particularmente peligrosas. [26] Además, las visitas al departamento de emergencias que involucran benzodiazepinas en comparación con otros sedantes-hipnóticos tienen probabilidades mucho más altas de hospitalización, transferencia del paciente o muerte. [27] En el caso del alcohol y los barbitúricos, no solo tienen un efecto aditivo sino que también aumentan la afinidad de unión de las benzodiazepinas al sitio de unión de la benzodiazepina , lo que resulta en una potenciación muy significativa de los efectos depresores del SNC y respiratorios. [28] [29] [30] [31] [32] Además, los ancianos y las personas con enfermedades crónicas son mucho más vulnerables a una sobredosis letal de benzodiazepinas. En estos individuos, pueden producirse sobredosis letales con dosis relativamente bajas. [13] [33] [34] [35]
Las distintas benzodiazepinas difieren en su toxicidad, ya que producen distintos niveles de sedación en caso de sobredosis. Un estudio británico de 1993 sobre las muertes durante la década de 1980 encontró que el flurazepam y el temazepam estaban más frecuentemente involucrados en muertes relacionadas con medicamentos, causando más muertes por millón de prescripciones que otras benzodiazepinas. El flurazepam, que ahora rara vez se prescribe en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad letal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0), seguido del temazepam (11,9), frente a las benzodiazepinas en general (5,9), tomadas con o sin alcohol. [36] Un estudio australiano (1995) encontró que el oxazepam era menos tóxico y menos sedante, y el temazepam más tóxico y más sedante, que la mayoría de las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [11] Un estudio australiano (2004) sobre admisiones por sobredosis entre 1987 y 2002 encontró que el alprazolam , que es la benzodiazepina más recetada en Australia y los Estados Unidos, era más tóxico que el diazepam y las otras tres benzodiazepinas con las que se comparó (alprazolam, diazepam, oxazepam, clordiazepóxido y clonazepam). También citaron una revisión de los Informes Anuales del Sistema Nacional de Recopilación de Datos de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de Envenenamientos, que mostró que el alprazolam estuvo involucrado en 34 envenenamientos autoinfligidos fatales durante 10 años (1992-2001), en comparación con 30 envenenamientos autoinfligidos fatales que involucraron diazepam. [37] En un estudio de Nueva Zelanda (2003) de 200 muertes, la zopiclona , un agonista del receptor de benzodiazepinas , tuvo un potencial de sobredosis similar, aunque menor, en comparación con el temazepam , que es la benzodiazepina más tóxica. [38]
Las benzodiazepinas se unen a un receptor específico de benzodiazepinas, lo que mejora el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) y causa depresión del SNC. En situaciones de sobredosis, este efecto farmacológico se prolonga y conduce a una depresión más grave del SNC y, potencialmente, a un coma [13] o un paro cardíaco. [15] El coma relacionado con una sobredosis de benzodiazepinas puede caracterizarse por un patrón alfa en el que el tiempo de conducción somatosensorial central (CCT) después de la estimulación del nervio mediano se prolonga y el N20 se dispersa. Los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico muestran latencias interpico retardadas (IPL) I-III, III-V y IV. Por lo tanto, las sobredosis tóxicas de benzodiazepinas causan CCT e IPL prolongados. [39] [40] [41]
El diagnóstico de sobredosis de benzodiazepinas puede ser difícil, pero generalmente se realiza en función de la presentación clínica del paciente junto con antecedentes de sobredosis. [13] [42] Obtener una prueba de laboratorio para las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas puede ser útil en pacientes que presentan depresión del SNC o coma de origen desconocido. Las técnicas disponibles para medir las concentraciones sanguíneas incluyen cromatografía de capa fina , cromatografía de gas líquido con o sin espectrómetro de masas y radioinmunoensayo . [13] Sin embargo, las concentraciones sanguíneas de benzodiazepinas no parecen estar relacionadas con ningún efecto toxicológico ni predecir el resultado clínico. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas se utilizan principalmente para confirmar el diagnóstico en lugar de ser útiles para el manejo clínico del paciente. [13] [43]
La observación médica y los cuidados de apoyo son la base del tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas. [16] Aunque las benzodiazepinas son absorbidas por el carbón activado , [44] la descontaminación gástrica con carbón activado no es beneficiosa en la sobredosis pura de benzodiazepinas ya que el riesgo de efectos adversos superaría cualquier beneficio potencial del procedimiento. Se recomienda solo si las benzodiazepinas se han tomado en combinación con otros medicamentos que pueden beneficiarse de la descontaminación. [45] El lavado gástrico (bombeo de estómago) o la irrigación intestinal completa tampoco se recomiendan. [45] Es poco probable que mejorar la eliminación del fármaco con hemodiálisis , hemoperfusión o diuresis forzada sea beneficioso ya que estos procedimientos tienen poco efecto en el aclaramiento de las benzodiazepinas debido a su gran volumen de distribución y solubilidad en lípidos . [45] [46]
Las medidas de apoyo incluyen la observación de los signos vitales , especialmente la Escala de Coma de Glasgow y la permeabilidad de las vías respiratorias. Puede ser necesario un acceso intravenoso con administración de líquidos y el mantenimiento de las vías respiratorias con intubación y ventilación artificial si se produce depresión respiratoria o aspiración pulmonar. [45] Se deben implementar medidas de apoyo antes de la administración de cualquier antagonista de las benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de abstinencia como de las posibles complicaciones derivadas de la benzodiazepina. Se debe considerar la determinación de una posible sobredosis deliberada con un escrutinio adecuado y se deben tomar precauciones para evitar cualquier intento por parte del paciente de cometer más daños corporales. [11] [47] La hipotensión se corrige con la reposición de líquidos , aunque pueden requerirse catecolaminas como la norepinefrina o la dopamina para aumentar la presión arterial . [13] La bradicardia se trata con atropina o una infusión de norepinefrina para aumentar el flujo sanguíneo coronario y la frecuencia cardíaca . [13]
El flumazenil (Romazicon) es un antagonista competitivo del receptor de benzodiazepinas que se puede utilizar como antídoto para la sobredosis de benzodiazepinas. Sin embargo, su uso es controvertido ya que tiene numerosas contraindicaciones. [2] [48] Está contraindicado en pacientes que toman benzodiazepinas a largo plazo, aquellos que han ingerido una sustancia que reduce el umbral convulsivo o en pacientes que tienen taquicardia , complejo QRS ensanchado en el ECG , signos anticolinérgicos o antecedentes de convulsiones. [49] Debido a estas contraindicaciones y la posibilidad de que cause efectos adversos graves, incluidas convulsiones, efectos cardíacos adversos y muerte, [50] [51] en la mayoría de los casos no hay indicación para el uso de flumazenil en el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas, ya que los riesgos en general superan cualquier beneficio potencial de la administración. [2] [45] Tampoco tiene ningún papel en el tratamiento de sobredosis desconocidas. [8] [48] Además, si se ha logrado una protección completa de las vías respiratorias, se espera un buen resultado y, por lo tanto, es poco probable que se requiera la administración de flumazenil. [52]
El flumazenil es muy eficaz para revertir la depresión del SNC asociada con las benzodiazepinas, pero es menos eficaz para revertir la depresión respiratoria . [48] Un estudio encontró que solo el 10% de la población de pacientes que presenta una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para el flumazenil. [48] En esta población selecta que no ha tomado y ha sufrido una sobredosis únicamente de una benzodiazepina, se puede considerar. [53] Debido a su corta vida media , la duración de la acción del flumazenil suele ser inferior a 1 hora y pueden necesitarse dosis múltiples. [48] Cuando está indicado el flumazenil, los riesgos se pueden reducir o evitar mediante una titulación lenta de la dosis del mismo. [47] Debido a los riesgos y sus muchas contraindicaciones, el flumazenil debe administrarse solo después de consultarlo con un toxicólogo médico . [53] [54]
En un estudio sueco (2003), las benzodiazepinas estuvieron implicadas en el 39% de los suicidios por intoxicación por drogas en ancianos entre 1992 y 1996. El nitrazepam y el flunitrazepam representaron el 90% de los suicidios implicados en benzodiazepinas. En los casos en que las benzodiazepinas contribuyeron a la muerte, pero no fueron la única causa, el ahogamiento, típicamente en el baño, fue un método común utilizado. Las benzodiazepinas fueron la clase de droga predominante en los suicidios en esta revisión de los certificados de defunción suecos . En el 72% de los casos, las benzodiazepinas fueron la única droga consumida. Por lo tanto, muchas de las muertes asociadas con sobredosis de benzodiazepinas pueden no ser un resultado directo de los efectos tóxicos, sino debido a que se combinan con otras drogas o se usan como una herramienta para suicidarse utilizando un método diferente, por ejemplo, ahogamiento. [55]
En un estudio retrospectivo sueco sobre las muertes de 1987, en 159 de 1587 casos de autopsia se encontraron benzodiazepinas. En 44 de estos casos, la causa de la muerte fue natural o poco clara. Las 115 muertes restantes se debieron a accidentes (N = 16), suicidio (N = 60), adicción a las drogas (N = 29) o alcoholismo (N = 10). En una comparación de suicidios y muertes naturales, las concentraciones tanto de flunitrazepam como de nitrazepam (medicamentos para dormir) fueron significativamente más altas entre los suicidas. En cuatro casos, las benzodiazepinas fueron la única causa de muerte. [56]
En Australia, un estudio de 16 muertes asociadas con concentraciones tóxicas de benzodiazepinas durante el período de 5 años previos a julio de 1994 encontró una enfermedad natural preexistente como característica de 11 casos; 14 casos fueron suicidios. Se excluyeron los casos en los que otras drogas, incluido el etanol, habían contribuido a la muerte. En los cinco casos restantes, la muerte fue causada únicamente por benzodiazepinas. El nitrazepam y el temazepam fueron las drogas más prevalentes detectadas, seguidas del oxazepam y el flunitrazepam. [57] Una revisión de los envenenamientos autoinfligidos de 12 meses de 1976 a 1977 en Auckland , Nueva Zelanda , encontró que las benzodiazepinas estaban implicadas en el 40% de los casos. [58] Un estudio británico de 1993 encontró que el flurazepam y el temazepam tenían el mayor número de muertes por millón de recetas entre los medicamentos comúnmente recetados en la década de 1980. El flurazepam, que ahora rara vez se prescribe en el Reino Unido y Australia, tuvo el índice de toxicidad letal más alto de todas las benzodiazepinas (15,0), seguido del temazepam (11,9), frente al 5,9 de las benzodiazepinas en general, tomadas con o sin alcohol. [36]
Las muertes por sobredosis de etizolam están aumentando; por ejemplo, el informe de los Registros Nacionales de Escocia sobre muertes relacionadas con las drogas, implicó 548 muertes por etizolam "callejero" en 2018, casi el doble de la cifra de 2017 (299) y solo seis años después de la primera muerte registrada (en 2012). Las 548 muertes representaron el 45% de todas las muertes relacionadas con las drogas en Escocia en 2018. [59]
De manera similar, la hemodiálisis no tiene ningún papel