Célula T de memoria

Subconjunto de linfocitos T que podrían tener algunas de las mismas funciones que las células B de memoria.

Las células T de memoria son un subconjunto de linfocitos T que podrían tener algunas de las mismas funciones que las células B de memoria . Su linaje no está claro.

Función

Las células T de memoria específicas de antígeno específicas de virus u otras moléculas microbianas se pueden encontrar tanto en subconjuntos de células T de memoria central (T _CM ) como de células T de memoria efectoras ( _TEM ) . Aunque la mayor parte de la información se basa actualmente en observaciones en el subconjunto de células T citotóxicas ( CD8 positivas), parecen existir poblaciones similares tanto para las células T auxiliares ( CD4 positivas) como para las células T citotóxicas. La función principal de las células de memoria es aumentar la respuesta inmune después de la reactivación de esas células mediante la reintroducción del patógeno relevante en el cuerpo. Es importante señalar que este campo se estudia intensamente y es posible que parte de la información aún no esté disponible.

• Células T de memoria central (T _CM ): los linfocitos T _CM tienen varios atributos en común con las células madre, el más importante es la capacidad de autorrenovación, principalmente debido al alto nivel de fosforilación en el factor de transcripción clave STAT5 . En ratones, T _CM demostró conferir una inmunidad más poderosa contra virus, ^[1] bacterias ^[1] y células cancerosas, ^[2] en comparación con los linfocitos T _EM en varios modelos experimentales.
• Células T efectoras de memoria ( _TEM ): los linfocitos _TEM y T _EMRA son principalmente activos como variantes CD8, por lo que son los principales responsables de la acción citotóxica contra patógenos. ^[3]
• Célula T de memoria residente en tejido (T _RM ): debido a que los linfocitos T _RM están presentes durante largos períodos de tiempo en los tejidos, o más importante, en los tejidos de barrera (epitelio, por ejemplo), son cruciales para una respuesta rápida a la ruptura de la barrera y a cualquier patógeno relevante presente. Un mecanismo utilizado por T _RM para restringir los patógenos es la secreción de granzima B. ^{[4] [5]}
• Células T de memoria similares a células madre (T _SCM ) : esos linfocitos son capaces de autorrenovarse al igual que los linfocitos T _CM y también son capaces de generar las subpoblaciones T _CM y T _{EM .} ^[6] Actualmente se está investigando la presencia de esta población en humanos.
• Célula T de memoria virtual (T _VM ): a partir de ahora, la única función aparente en las células T _VM es la producción de varias citoquinas, ^{[7] [8]} pero existen especulaciones sobre su influencia en la supresión de estados inmunológicos no deseados y su uso en el tratamiento. trastornos autoinmunes. ^[9]

Mantenimiento homeostático

Los clones de células T de memoria que expresan un receptor de células T específico pueden persistir durante décadas en nuestro cuerpo. Dado que las células T de memoria tienen vidas medias más cortas que las células T vírgenes, es probable que la replicación continua y el reemplazo de células viejas estén involucrados en el proceso de mantenimiento. ^[3] Actualmente, el mecanismo detrás del mantenimiento de las células T de memoria no se comprende completamente. La activación a través del receptor de células T puede desempeñar un papel. ^[3] Se ha descubierto que las células T de memoria a veces pueden reaccionar a nuevos antígenos, potencialmente causados ​​por la diversidad y amplitud intrínsecas de los objetivos de unión del receptor de células T. ^[3] Estas células T podrían reaccionar de forma cruzada con antígenos ambientales o residentes en nuestro cuerpo (como las bacterias en nuestro intestino) y proliferar. Estos eventos ayudarían a mantener la población de células T de memoria. ^[3] El mecanismo de reactividad cruzada puede ser importante para las células T de memoria en los tejidos mucosos, ya que estos sitios tienen una mayor densidad de antígenos. ^[3] Para aquellos que residen en la sangre, la médula ósea, los tejidos linfoides y el bazo, las citocinas homeostáticas (incluidas IL-17 e IL-15 ) o la señalización del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHCII) pueden ser más importantes. ^[3]

Resumen de por vida

Las células T de memoria experimentan diferentes cambios y desempeñan diferentes funciones en diferentes etapas de la vida de los humanos. Al nacer y en la primera infancia, las células T de la sangre periférica son principalmente células T vírgenes. ^[10] A través de la exposición frecuente al antígeno, se acumula la población de células T de memoria. Esta es la etapa de generación de memoria, que dura desde el nacimiento hasta los 20 o 25 años, cuando nuestro sistema inmunológico encuentra la mayor cantidad de antígenos nuevos. ^{[3] [10]} Durante la etapa de homeostasis de la memoria que viene a continuación, el número de células T de memoria se estabiliza y se estabiliza mediante el mantenimiento homeostático. ^[10] En esta etapa, la respuesta inmune se orienta más hacia el mantenimiento de la homeostasis, ya que se encuentran pocos antígenos nuevos. ^[10] La vigilancia del tumor también adquiere importancia en esta etapa. ^[10] En etapas posteriores de la vida, alrededor de los 65 a 70 años de edad, llega la etapa de inmunosenescencia , en la cual se observa desregulación inmune, disminución de la función de las células T y aumento de la susceptibilidad a los patógenos. ^{[3] [10]}

Debate sobre el linaje

Modelo encendido-apagado-encendido:

1. Después de que la célula T vírgenes (N) encuentra un antígeno, se activa y comienza a proliferar ( dividirse ) en muchos clones o células hijas.
2. Algunos de los clones de células T se diferenciarán en células T efectoras (E) que realizarán la función de esa célula (por ejemplo, producirán citoquinas en el caso de células T auxiliares o invocarán la destrucción celular en el caso de células T citotóxicas ).
3. Algunas de las células formarán células T de memoria (M) que sobrevivirán en un estado inactivo en el huésped durante un largo período de tiempo hasta que vuelvan a encontrarse con el mismo antígeno y se reactiven.

En abril de 2020, la relación de linaje entre las células T efectoras y de memoria no está clara. ^{[11] [12] [13]} Existen dos modelos en competencia. Uno se llama modelo On-Off-On. ^[12] Cuando las células T vírgenes son activadas por la unión del receptor de células T (TCR) al antígeno y su vía de señalización posterior, proliferan activamente y forman un gran clon de células efectoras. Las células efectoras experimentan una secreción activa de citoquinas y otras actividades efectoras. ^[11] Después de la eliminación del antígeno , algunas de estas células efectoras forman células T de memoria, ya sea de manera determinada al azar o se seleccionan en función de su especificidad superior. ^[11] Estas células pasarían del papel efector activo a un estado más similar al de las células T vírgenes y se "activarían" nuevamente en la siguiente exposición al antígeno. ^[13] Este modelo predice que las células T efectoras pueden transitar hacia las células T de memoria y sobrevivir, conservando la capacidad de proliferar. ^[11] También predice que ciertos perfiles de expresión genética seguirían el patrón on-off-on durante las etapas ingenua, efectora y de memoria. ^[13] La evidencia que respalda este modelo incluye el hallazgo de genes relacionados con la supervivencia y la localización que siguen el patrón de expresión on-off-on, incluido el receptor alfa de interleucina-7 (IL-7Rα), Bcl-2, CD26L y otros. ^[13]

Modelo de diferenciación del desarrollo:
en este modelo, las células T de memoria generan células T efectoras, y no al revés.

El otro modelo es el modelo de diferenciación del desarrollo. ^[12] Este modelo sostiene que las células efectoras producidas por las células T vírgenes altamente activadas sufrirían apoptosis después de la eliminación del antígeno. ^[11] En cambio, las células T de memoria son producidas por células T vírgenes que se activan pero nunca entran con toda su fuerza en la etapa efectora. ^[11] La progenie de las células T de memoria no se activa completamente porque no son tan específicas del antígeno como las células T efectoras en expansión. Los estudios que analizaron la historia de la división celular encontraron que la longitud de los telómeros y la actividad de la telomerasa se redujeron en las células T efectoras en comparación con las células T de memoria, lo que sugiere que las células T de memoria no experimentaron tanta división celular como las células T efectoras, lo cual es inconsistente con el modelo On-Off-On. ^[11] La estimulación antigénica repetida o crónica de las células T, como la infección por VIH , induciría funciones efectoras elevadas pero reduciría la memoria. ^[12] También se descubrió que las células T proliferadas masivamente tienen más probabilidades de generar células efectoras de vida corta, mientras que las células T mínimamente proliferadas formarían células de vida más larga. ^[11]

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas están involucradas en el cambio de células T vírgenes. ^[14] Por ejemplo, en las células T de memoria CD4 ⁺ , las modificaciones positivas de las histonas marcan genes clave de citoquinas que están regulados positivamente durante la respuesta inmune secundaria, incluidos IFNγ , IL4 e IL17A . ^[14] Algunas de estas modificaciones persistieron después de la eliminación del antígeno, estableciendo una memoria epigenética que permite una activación más rápida tras el reencuentro con el antígeno. ^[14] Para las células T de memoria CD8 ⁺ , ciertos genes efectores, como el IFNγ , no se expresarían, pero están preparados transcripcionalmente para una expresión rápida tras la activación. ^[14] Además, la mejora de la expresión de ciertos genes también depende de la fuerza de la señalización inicial de TCR para la progenie de las células T de memoria, que se correlaciona con la activación del elemento regulador que cambia directamente el nivel de expresión génica. ^[14]

Subpoblaciones

Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos efectores (células T _EM ) o de memoria central (células T _CM ), cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). ^[15] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones adicionales de células T de memoria, incluidas células T de memoria residentes en tejidos (T _RM ), células T _SCM de memoria madre y células T de memoria virtual . El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que son de larga vida y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 ⁺ o CD8 ⁺ y normalmente expresan CD45RO y al mismo tiempo carecen de CD45RA. ^[dieciséis]

Subtipos de células T de memoria

• Las células T de memoria central (células T _CM ) expresan CD45RO, receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión intermedia a alta de CD44 . Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica.
• Las células T efectoras de memoria ( células _TEM ) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina . También tienen una expresión intermedia a alta de CD44 . Debido a que estas células T de memoria carecen de los receptores CCR7 que se dirigen a los ganglios linfáticos, se encuentran en la circulación y los tejidos periféricos. ^[17] T _EMRA significa células de memoria efectoras terminalmente diferenciadas que reexpresan CD45RA, que es un marcador que generalmente se encuentra en las células T vírgenes. ^[18]
• El subtipo de células T de memoria periférica (células T _PM ) se identificó en función de la expresión intermedia de CX3CR1. Estas células pueden migrar a los tejidos desde la sangre y viajar a los ganglios linfáticos de manera independiente de CD62L, para examinar los tejidos. ^[19]
• Las células T de memoria residentes en tejidos (TRM ₎ ocupan tejidos (piel, pulmón, tracto gastrointestinal, etc.) sin recircular. Algunos marcadores de superficie celular que se han asociado con T _RM son CD69 y la integrina αeβ7 (CD103). ^[20] Sin embargo, vale la pena señalar que las células T _RM que se encuentran en diferentes tejidos expresan diferentes conjuntos de marcadores de superficie celular. ^{[20] Mientras que las células T} _RM CD103+ se localizan restringidamente en tejidos epiteliales y neuronales, las células T _RM localizadas en glándulas salivales, páncreas y tractos reproductivos femeninos en ratones no expresan CD69 ni CD103. ^{[20] [21]} Se cree que las células T _RM desempeñan un papel importante en la inmunidad protectora contra patógenos. ^{[5] [22]} Los estudios también han sugerido un papel dual para las células T _RM en la protección y regulación. ^[10] En comparación con las células T _EM , las células T _RM secretan niveles más altos de citocinas relacionadas con la inmunidad protectora y expresan niveles más bajos del marcador de proliferación Ki67. ^[10] Se propuso que estas características pueden ayudar con el mantenimiento a largo plazo de las células T _RM , así como también a mantener un equilibrio entre una respuesta rápida a la invasión del antígeno y evitar daños tisulares innecesarios. ^[10] Las células T _RM disfuncionales se han implicado en enfermedades autoinmunes, como la psoriasis , la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal . ^[22] Específicos de los linfocitos T _RM son genes implicados en el metabolismo de los lípidos , siendo muy activos, aproximadamente de 20 a 30 veces más activos que en otros tipos de células T. ^[22]
• Las células T de memoria virtual (T _VM ) se diferencian de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante en la circulación periférica, los clones individuales de células T de memoria virtual residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en ser descritas, ^[23] ahora se sabe que también existen células de memoria virtual CD4. ^[24]

Se han sugerido muchas otras subpoblaciones de células T de memoria. Los investigadores han estudiado las células T _SCM de memoria madre . Al igual que las células T vírgenes, las células T _SCM son CD45RO−, CCR7 +, CD45RA+, CD62L+ ( L-selectina ), CD27+, CD28+ e IL-7Rα+, pero también expresan grandes cantidades de CD95, IL-2Rβ, CXCR3 y LFA-1 y muestra numerosos atributos funcionales distintivos de las células de memoria. ^[6]

Activación independiente de TCR (espectador)

Las células T poseen la capacidad de activarse independientemente de la estimulación de su antígeno afín, es decir, sin estimulación de TCR. En las primeras etapas de la infección, las células T específicas para antígenos no relacionados se activan sólo por la presencia de inflamación. Esto sucede en el entorno inflamatorio resultante de una infección microbiana, cáncer o autoinmunidad tanto en ratones como en humanos y ocurre tanto local como sistemáticamente ^{[25] [26] [27] [28] [29]}  . Además, las células T activadas por espectadores pueden migrar al sitio de la infección debido al aumento de la expresión de CCR5 . ^[26]

Este fenómeno se observó predominantemente en las células T CD8+ de memoria, que tienen una menor sensibilidad a la estimulación de citoquinas, en comparación con sus contrapartes ingenuas y se activan de esta manera más fácilmente. ^[25] Las células T CD8+ con memoria virtual también muestran una mayor sensibilidad a la activación inducida por citoquinas en modelos de ratón, pero esto no se demostró directamente en humanos. ^[26]  Por el contrario, la activación independiente de TCR de células T CD8+ vírgenes sigue siendo controvertida. ^{[26] [28]}

Además de las infecciones, la activación de los espectadores también desempeña un papel importante en la inmunidad antitumoral. ^[30] En tejidos cancerosos humanos, se detectó una gran cantidad de células T CD8+ específicas de virus, no específicas de tumores. ^[30] Este tipo de activación se considera beneficioso para el huésped en términos de eficiencia en la eliminación del cáncer. ^[26]

Impulsores de la activación de los espectadores

Los principales impulsores de la activación de los espectadores son las citocinas , como la IL-15 , la IL-18 , la IL-12 o los IFN tipo I, que a menudo funcionan de forma sinérgica. ^{[25] [26] [28] [29]} La IL-15 es responsable de la actividad citotóxica de las células T activadas por espectadores. Induce la expresión de NKG2D (un receptor típicamente expresado en las células NK ) en las células T CD8+ de memoria, lo que conduce a una citotoxicidad similar a la innata, es decir, al reconocimiento de los ligandos de NKG2D como indicadores de infección, estrés celular y transformación celular, así como la destrucción de células alteradas en una manera similar a NK. ^{[25] [26] [28] [29]} Se demostró que la activación de TCR anula la expresión de NKG2D mediada por IL-15 en células T. ^{[28] [29]} Además, la IL-15 induce la expresión de moléculas citolíticas, la expansión celular y mejora la respuesta celular a la IL-18. ^{[25] [26] [29]} La IL-18 es otra citoquina involucrada en este proceso, que generalmente actúa en sinergia con la IL-12, mejorando la diferenciación de las células T de memoria en células efectoras, es decir, induce la producción de IFN-γ y la proliferación celular. . ^{[25] [26] [29]} Los receptores tipo Toll (TLR), especialmente TLR2 , también se han relacionado con la activación independiente de TCR de las células T CD8+ tras una infección bacteriana. ^{[25] [29]}

Activación del espectador de células T CD4+

A pesar de que la activación independiente de TCR se estudia más ampliamente en las células T CD8+, existe una evidencia clara de que este fenómeno ocurre en las células T CD4+ . Sin embargo, se considera menos eficiente, presumiblemente debido a una menor expresión de CD122 (también conocido como IL2RB o IL15RB). ^{[31] [32]} De manera similar a sus contrapartes CD8+, las células T CD4+ efectoras y de memoria exhiben una mayor sensibilidad a la activación independiente de TCR. ^{[26] [32]} La IL-1β , de forma sinérgica con la IL-12 y la IL-23, estimula las células T CD4+ de memoria e impulsa la respuesta Th17 . ^[32] Además, IL-18, IL-12 e IL-27 inducen la expresión de citoquinas en las células T CD4+ efectoras y de memoria ^[32]  y la IL-2 se considera un fuerte inductor de activación de las células T CD4+ que pueden reemplazar la estimulación del TCR. incluso en células ingenuas. ^[32] También se informó que TLR2 está presente en las células T CD4+ de memoria, que responden a su agonista mediante la producción de IFNγ, incluso sin estimulación de TCR. ^[32]

Papel en la patogenicidad

La activación del espectador desempeña un papel en la eliminación de la propagación de la infección en sus primeras etapas y ayuda a la eliminación del tumor. Sin embargo, este tipo de activación también puede tener resultados nocivos, especialmente en infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes . ^{[26] [27] [28] [29]} La lesión hepática durante la infección crónica por el virus de la hepatitis B es el resultado de la infiltración de células T CD8+ no específicas del VHB en el tejido. ^[26] Una situación similar ocurre durante la infección aguda por el virus de la hepatitis A ^[26] y las células T CD4+ activadas no relacionadas con el virus contribuyen a las lesiones oculares en las infecciones por el virus del herpes simple . ^{[26] [32]}

El aumento de la expresión de IL-15 y la posterior expresión excesiva de NKG2D se relacionaron con la exacerbación de algunos trastornos autoinmunes, como la diabetes tipo I , la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias intestinales , por ejemplo la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca . ^[25] Además, se observó una mayor expresión de TLR2 en las articulaciones, cartílagos y huesos de pacientes con artritis reumatoide y se detectó la presencia de su ligando, peptidoglicano , en el líquido sinovial . ^[25]

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