Una célula madre de memoria T (T SCM ) es un tipo de célula T de memoria de larga duración con la capacidad de reconstituir la diversidad completa de subpoblaciones de células T efectoras y de memoria , así como de mantener su propio conjunto mediante la autorrenovación . T SCM representa un subconjunto intermedio entre las células T vírgenes (Tn) y de memoria central (Tcm), que expresan marcadores de células T vírgenes, como CD45RA+ , CD45RO-, altos niveles de CD27 , CD28 , IL-7Rα (CD127), CD62L , y receptor de quimiocina CC 7 ( CCR7 ), así como marcadores de células T de memoria, como CD95 , CD122 (IL-2Rβ) , CXCR3 , LFA-1 . [1] [2] [3] Estas células representan una pequeña fracción de las células T circulantes, aproximadamente el 2-3%. [1] Al igual que las células T vírgenes , las células T SCM se encuentran más abundantemente en los ganglios linfáticos que en el bazo o la médula ósea; pero a diferencia de las células T vírgenes, las células T SCM se expanden clonalmente. De manera similar a las células T de memoria , las T SCM pueden proliferar rápidamente y secretar citoquinas proinflamatorias ( IFN-γ , IL-2 y TNF-α ) en respuesta a la reexposición al antígeno, pero muestran un mayor potencial de proliferación en comparación con las células Tcm. ; su recambio homeostático también depende de IL-7 e IL-15 . [2]
Los estudios longitudinales sobre la dinámica de T SCM en pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) han demostrado que las células T SCM derivadas de donantes estaban altamente enriquecidas temprano después del HSCT, se diferenciaban directamente de Tn, y que las células Tn y T SCM (pero no la memoria central o células T efectoras) pudieron reconstituir toda la heterogeneidad de los subconjuntos de células T de memoria, incluidas las células T SCM . [4] Junto con el análisis del transcriptoma de genes expresados diferencialmente que reflejan la relación entre T SCM y células Tn, estos datos respaldan el modelo jerárquico existente de diferenciación de células T humanas: células T vírgenes (Tn) → células madre similares a células T de memoria (T scm) → células T de memoria central (Tcm) → células T de memoria efectoras (Tem) / células T efectoras (Teff). [3]
Después de la exposición y eliminación del antígeno primario , la SCM T específica del antígeno sobrevive preferentemente entre las células T de memoria y persiste de manera estable durante un largo plazo durante toda la vida humana. [5] Los estudios de citometría de flujo multiparamétrica y secuenciación de TCR mostraron que más del 30% de las células T vírgenes cebadas por antígeno se diferencian directamente en células T SCM . [1] Las observaciones actuales permiten sugerir que T SCM es una población que desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la memoria a largo plazo in vivo. [2] Los estudios a largo plazo sobre células T en una cohorte de pacientes vacunados contra la fiebre amarilla revelaron que las células T SCM CD8+ inducidas por la vacuna específicas para los antígenos de la fiebre amarilla se mantuvieron estables durante 25 años, fueron capaces de autorrenovarse ex vivo y se conservaron. marcadores de superficie y perfiles de ARNm más cercanos a las células T vírgenes. [6] En otro estudio longitudinal en pacientes con leucemia que se habían sometido a un TCMH , se informó que la T SCM modificada genéticamente podía detectarse hasta 14 años después de la infusión. [7] El análisis complejo de la dinámica de T SCM en condiciones fisiológicas, incluido el etiquetado de isótopos estables, modelos matemáticos, datos transversales de individuos vacunados y análisis de la longitud de los telómeros , reveló que existen al menos 2 subpoblaciones distintas de T SCM con diferentes tasas de longevidad y rotación: 1) de corta duración, con una vida media promedio de 5 meses, 2) de larga duración, con un alto grado de autorrenovación y una vida media de aproximadamente 9 años, lo que es consistente con el mantenimiento a largo plazo de la respuesta de recuerdo al antígeno (8 a 15 años). [2]
El análisis del repertorio de TCR β de T SCM y Tm reveló que T SCM tiene una mayor diversidad de TCRβ en comparación con Tm, que las secuencias de TCR de T SCM tenían experiencia en antígenos y su composición difería de las de las células T vírgenes. También reveló que en pacientes con diabetes tipo I había un enriquecimiento de clonotipos autorreactivos en T SCM en lugar de en Tm, lo que sugiere que T SCM podría servir como un conjunto de células T autorreactivas . [8]
Se han identificado células T SCM específicas de patógenos en varios estudios de infecciones humanas agudas y crónicas causadas por virus, bacterias y parásitos. La presencia de T SCM podría ser esencial para el control de infecciones persistentes, en las que las células T efectoras se agotan y necesitan ser restauradas; esto fue respaldado por la evidencia de una correlación negativa entre la gravedad de las infecciones crónicas virales ( VIH-1 ) y parasitarias ( tripanosoma ) y la frecuencia de células T SCM circuladas . [1]
T SCM se considera un enfoque prometedor en la terapia de células inmunes en cánceres debido a su alta capacidad de proliferación, longevidad y mayor supervivencia, así como efectos antitumorales más potentes en comparación con Tcm y Tem in vivo. Los estudios sobre terapia celular adoptiva en modelos de melanoma de ratón revelaron una correlación lineal significativa entre el estado de diferenciación de las células T infundidas y la fuerza de la regresión tumoral en el orden T SCM >T CM > TEM ; La infusión de T SCM condujo a una reducción más sostenida en el crecimiento del tumor y se correlacionó con un aumento significativo en la supervivencia general de los ratones tratados. Trabajos anteriores en humanos y ratones también demostraron que las células T menos diferenciadas muestran una mayor capacidad proliferativa y capacidad de persistir después de la transferencia celular en comparación con sus contrapartes más diferenciadas; en humanos, la capacidad de persistencia de las células T infundidas se ha correlacionado positivamente con la respuesta a la terapia celular adoptiva. [3] [9]
Sin embargo, la explotación clínica de las células T SCM se ve impedida debido a su escasez en la sangre periférica y a la falta actual de protocolos unificados para generar y mantener T SCM in vitro para la fabricación clínica. Entre las estrategias eficientes actuales, existe una combinación de IL-7 e IL-15 , que se han utilizado con éxito para generar células T SCM redirigidas por tumores a partir de precursores de células vírgenes, produciendo células que tienen una firma genética de células T SCM de origen natural y capacidad proliferativa mejorada en comparación con otros subconjuntos de células T. Esta estrategia puede ser particularmente adecuada para generar células T SCM específicas de virus para terapia celular adoptiva para prevenir o tratar infecciones virales después de un trasplante o en otros pacientes inmunocomprometidos. Otra estrategia que promueve la generación eficiente de células T SCM reactivas a tumores se basa en la activación de células T similares en presencia de IL-7, IL-21 y TWS119, que es un agonista de la señalización de Wnt-β . Se ha descubierto que las células T SCM modificadas con CAR generadas de esta manera son fenotípica, funcional y transcriptómicamente equivalentes a las células T SCM de origen natural ; Además, tenían características metabólicas específicas de las células T de memoria de larga duración, como una alta capacidad respiratoria adicional y un metabolismo glucolítico bajo (predominio de la fosforilación oxidativa ). Estas células T modificadas con CAR pueden redirigirse eficazmente contra los antígenos tumorales necesarios y se ha demostrado que generan respuestas antitumorales duraderas. [1]
Uno de los desafíos más difíciles en la aplicación de terapias con células T en el tratamiento de tumores sólidos es el problema del agotamiento de las células T CD8+ como resultado de su exposición repetida a antígenos tumorales y al microambiente tumoral inmunosupresor que envía señales inhibidoras a través de las citoquinas y los receptores de la superficie celular. Las células T agotadas se caracterizan por la expresión de grandes cantidades de moléculas inhibidoras como PD-1 , CTLA-4 , LAG3 , Tim-3 , CD244/2B4, CD160 y TIGIT; no responden a la estimulación de TCR y tienen una capacidad reducida para secretar citocinas antitumorales como IFN-γ y TNF-α. [10] A nivel transcripcional, estudios recientes han encontrado que los factores de transcripción que desempeñan un papel clave en el agotamiento de las células T incluyen TCF-1, T-bet, Eomes, PRDM1, NFAT, NR4A, IRF4 y BATF. Según el modelo actual de diferenciación del agotamiento de las células T, las células T pierden gradualmente su "tronco" mientras adquieren "agotamiento". Por lo tanto, los enfoques que evitarían el agotamiento de las células T y "revigorizarían" las células T agotadas tienen el potencial de mejorar significativamente la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer. [3]
Los estudios de los últimos años revelaron que las células T TCF-1+, que representan células T de memoria temprana, incluidas las células T SCM , desempeñan funciones importantes en la persistencia y eficacia de las células T en la inmunoterapia contra el cáncer. El análisis de citometría de flujo de poblaciones de células presentadoras de antígenos (APC) infiltrantes de tumores en tumores de riñón, próstata y vejiga humanos reveló una correlación significativa entre la presencia de células dendríticas (pero no de macrófagos) y el número de células T CD8+ de tipo madre TCF1 +. en el tumor. [11] La tinción de inmunofluorescencia posterior mostró que las células T tipo madre TCF1 + se encontraron solo en regiones con alta densidad de células MHC II+; por el contrario, la población TCF1- de células T CD8+ agotadas terminalmente se distribuyó por todo el tejido sin preferencia por las zonas densas de APC . El análisis ampliado de grandes secciones de tejidos tumorales confirmó que los tumores tenían muchas regiones con zonas densas de APC, y que las células CD8 tipo madre TCF-1+ residían preferentemente allí. Estos datos sugieren que las regiones altamente enriquecidas con APC sirven como un nicho intratumoral para las células T CD8+ de tipo madre, que dan lugar a células T terminalmente diferenciadas y, por lo tanto, sostienen la respuesta inmune antitumoral. Además, el análisis de inmunofluorescencia de grandes regiones de tejido tumoral de 26 pacientes con cáncer de riñón reveló que los pacientes con enfermedad controlada tenían significativamente más regiones densas de MHC-II donde residían las células T TCF1 + CD8; Una estratificación adicional de los pacientes mostró que los pacientes con baja densidad celular de MHC-II + en dichas regiones experimentaron una supervivencia libre de progresión significativamente deteriorada. Un estudio centrado en pacientes con cáncer de riñón en estadio III, alrededor del 50 % de los cuales progresa después de la cirugía, reveló que había >10 veces menos nichos inmunes en los pacientes que progresaron. [11]
A pesar de algunas variaciones según el tipo de tumor y la terapia, la mayoría de los estudios coinciden en que los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en pacientes que responden a la terapia de bloqueo de puntos de control, como la terapia anti-PD1, contienen más células T de memoria temprana TCF1+, mientras que menos células T con fenotipo agotado en comparación con TIL en no respondedores. Un estudio realizado en el modelo preclínico de cáncer de colon ha demostrado que el bloqueo de PD-1 indujo un cambio de subconjuntos similares a precursores de memoria a ingenuos, que son mantenidos por el regulador transcripcional TCF-1. También se ha informado que la eficacia de la terapia con células CAR-T en la leucemia linfocítica crónica depende de la cantidad de células T de memoria temprana y del agotamiento de las células T. [10]