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Interleucina 15

La interleucina-15 (IL-15) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL15 . IL-15 es una citocina inflamatoria con similitud estructural con la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une y envía señales a través de un complejo compuesto por la cadena beta del receptor de IL-2/IL-15 ( CD122 ) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132). La IL-15 es secretada por fagocitos mononucleares (y algunas otras células) después de una infección por virus . Esta citocina induce la proliferación de células asesinas naturales , es decir, células del sistema inmunológico innato cuya función principal es matar las células infectadas por virus.

Expresión

La IL-15 fue descubierta en 1994 por dos laboratorios diferentes y caracterizada como factor de crecimiento de células T. [5] Junto con interleucina-2 ( IL-2 ), interleucina-4 ( IL-4 ), interleucina-7 ( IL-7 ), interleucina-9 ( IL-9 ), factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF ) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), la IL-15 pertenece a la familia de citoquinas de cuatro haces de hélice α . [5] [6]

La IL-15 se expresa constitutivamente en una gran cantidad de tipos de células y tejidos , incluidos monocitos , macrófagos , células dendríticas ( DC ), queratinocitos , fibroblastos , miocitos y células nerviosas . [7] Como citoquina pleiotrópica, juega un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa . [8]

Gene

Figura 1. La IL-15 es una glicoproteína de 14 a 15 kDa codificada por la región de 34 kb en el cromosoma 4q31 y por la región central del cromosoma 8 en ratones. El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1 a 8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura.
Figura 2. La isoforma identificada originalmente, con un péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región no traducida (UTR) 5' de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y en el extremo C terminal 3' de 400 pb. -Región UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre secuencias señal de los péptidos líderes.

La IL-15 es una glicoproteína de 14 a 15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos y en la región central del cromosoma 8 en ratones . [9] El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1–8 y 4A) y ocho intrones , cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura (Figura 1). [5]

Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifica la misma proteína . [10] La isoforma identificada originalmente , con un péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región no traducida (UTR) 5' de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y el extremo C terminal 3'- de 400 pb . Región UTR . La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. [5] Ambas isoformas compartían 11 aminoácidos entre secuencias señal del extremo N-terminal. [11] Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular . [5] La isoforma IL-15 LSP se identificó en el aparato de Golgi [GC], endosomas tempranos y en el retículo endoplásmico (RE). Existe en dos formas, secretada y unida a membranas, particularmente en células dendríticas . Por otro lado, la isoforma IL-15 SSP no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo , donde juega un papel importante en la regulación del ciclo celular . [5]

Se ha demostrado que se generan dos isoformas de ARNm de IL-15 mediante empalme alternativo en ratones. La isoforma que tenía un exón 5 alternativo que contenía otro sitio de corte y empalme en 3', mostró una alta eficiencia de traducción y el producto carece de dominios hidrófobos en la secuencia señal del extremo N-terminal. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se localiza intracelularmente. La otra isoforma con el exón 5 normal, que se genera mediante empalme integral del exón 5 alternativo, puede liberarse extracelularmente. [12]

Aunque el ARNm de IL-15 se puede encontrar en muchas células y tejidos, incluidos mastocitos , células cancerosas o fibroblastos , esta citocina se produce como una proteína madura principalmente por células dendríticas , monocitos y macrófagos . Esta discrepancia entre la amplia aparición de ARNm de IL-15 y la producción limitada de proteínas podría explicarse por la presencia de doce codones de iniciación en humanos y cinco en ratones en sentido ascendente, que pueden reprimir la traducción del ARNm de IL-15. El ARNm traduccional inactivo se almacena dentro de la célula y puede inducirse mediante una señal específica. [13] La expresión de IL-15 puede estimularse mediante citoquinas como GM-CSF , ARNm de doble hebra , oligonucleótidos CpG no metilados, lipopolisacárido (LPS) a través de receptores tipo Toll (TLR), interferón gamma ( IFN-γ ) o después Infección de monocitos por virus del herpes , Mycobacterium tuberculosis y Candida albicans (Figura 2). [14]

Señalización

Figura 3. El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación, que está mediada por el complejo IL-15/IL-15Rα unido a membrana. La vía de señalización de la IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la posterior presentación a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular.
Figura 4. IL-15 se une al receptor IL-15Rα solo con afinidad (K a = 1,10 11 /M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγc con menor afinidad (Ka = 1,10 9 /M).
Figura 5. La vía de señalización de la IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la posterior presentación a las células circundantes que portan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Al unirse, la subunidad IL-15β activa la Janus quinasa 1 (Jak1) y la subunidad γc Janus quinasa 3 (Jak3), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y STAT5. Debido al intercambio de subunidades receptoras entre IL-2 e IL-15, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción del linfoma de células B (Bcl-2), la vía de la quinasa MAP (proteína quinasa activada por mitógenos) y la fosforilación. de Lck (proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), que conduce a la proliferación y maduración celular.
Figura 6. El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación en cis, cuando la IL-15 es presentada por el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C que está mediada por un conector de 32 aminoácidos y/o una región PT de 74 aminoácidos de longitud.

El mecanismo predominante de acción de la IL-15 parece ser la señalización yuxtacrina o también determinada como contacto de célula a célula. También incluye señalización intracrina e inversa. La IL-15 se caracterizó inicialmente como una molécula soluble. Posteriormente se demostró que la IL-15 también existe como una forma unida a la membrana que representa la forma principal de la proteína IL-15 . En forma unida a la membrana, podría unirse directamente a la membrana celular o presentarse mediante el receptor IL-15Rα . [13]

El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación, que está mediada por el complejo IL-15/IL-15Rα unido a la membrana (Figura 3). [15] La IL-15 se une al receptor IL-15Rα solo con una afinidad de Ka = 1,10 11 / M. También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγ c con menor afinidad ( K a = 1,10 9 /M) (Figura 4). [8]

La vía de señalización de la IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la posterior presentación a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Al unirse, la subunidad IL-15β activa la Janus quinasa 1 ( Jak1 ) y la subunidad γc Janus quinasa 3 ( Jak3 ), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) y STAT5 . [16] Debido al intercambio de subunidades del receptor entre IL-2 e IL-15, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción de la vía de la quinasa Bcl-2 , MAP ( proteína quinasa activada por mitógenos ) y la fosforilación de Lck ( proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), que conduce a la proliferación y maduración celular (Figura 5). [8] [17]

En los mastocitos , se ha descubierto que la vía de señalización de IL-15R incluye Jak2 y STAT5 en lugar de Jak1/3 y STAT3/5. Los STAT de fosforilación forman factores de transcripción y activan la transcripción de genes apropiados. La cadena β de IL-15R recluta y también activa proteínas tirosina quinasas de la familia Src, incluidas las quinasas Lck, Fyn y Lyn. También activa la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la vía de señalización AKT e induce la expresión de factores de transcripción que incluyen c-Fos, c-Jun, c-Myc y NF-κB. [13]

La IL-15 también es capaz de unirse al complejo de señalización 15Rβγc con afinidad intermedia sin necesidad del receptor de IL-15Rα. Al unirse la IL-15 al complejo de señalización, se activan las quinasas de la familia Src, incluidas Lck y Fyn, y posteriormente se activa la vía de señalización PI3K y MAPK . [18] El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación en cis, cuando la IL-15 se presenta mediante el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C que está mediada por un conector de 32 aminoácidos y/o una región PT de 74 aminoácidos de longitud (Figura 6). [15]

Función

IL-15 regula la activación y proliferación de células T y asesinas naturales (NK). La IL-15 proporciona las señales de supervivencia que mantienen las células T con memoria en ausencia de antígeno. Esta citocina también está implicada en el desarrollo de las células NK. En los linfocitos de roedores, la IL-15 previene la apoptosis al inducir BCL2L1 /BCL-x(L), un inhibidor de la vía de la apoptosis. [10] En humanos con enfermedad celíaca, la IL-15 suprime de manera similar la apoptosis en los linfocitos T al inducir Bcl-2 y/o Bcl-xL . [19]

Un receptor de hematopoyetina , el receptor de IL-15 , que se une a la IL-15 propaga su función. Algunas subunidades del receptor de IL-15 son compartidas con el receptor de una citocina estructuralmente relacionada llamada interleucina 2 (IL-2), lo que permite que ambas citocinas compitan por la actividad de la otra y la regulen negativamente. El número de células T de memoria CD8 + está controlado por un equilibrio entre IL-15 e IL-2. Cuando la IL-15 se une a su receptor, los factores de transcripción JAK quinasa , STAT3 , STAT5 y STAT6 se activan para provocar eventos de señalización posteriores.

La IL-15 y su subunidad alfa del receptor (IL-15Rα) también son producidas por el músculo esquelético en respuesta a diferentes dosis de ejercicio ( miocina ), y desempeñan funciones importantes en la reducción de la grasa visceral (intraabdominal o intersticial) [20] [21] y Síntesis de proteínas miofibrilares ( hipertrofia ). [22]

Evolución

Todas las clases de vertebrados con mandíbulas, incluidos los tiburones, comparten un gen IL-15 en una ubicación genómica conservada. [23] Las características inusuales de IL-15 que parecen conservarse a lo largo de la evolución de los vertebrados con mandíbulas son (1) múltiples AUG en la región no traducida 5' de la transcripción, [14] [24] (2) un hidrofóbico N-terminal inusualmente largo (líder ) secuencia, [14] [23] y (3) una dependencia en la formación de lo que podrían considerarse complejos de “citoquinas heterodímeras” con IL-15Rα para la estabilidad. [25] Este último probablemente ayuda a retener la actividad de IL-15 en la superficie de la célula que la expresa y, por lo tanto, dentro de nichos de tejido restringidos, mientras que las razones de (1) y (2) aún no se conocen. En los peces, la duplicación genética que da como resultado IL-2Rα e IL-15Rα de mamíferos [26] aún no ha ocurrido, [27] [28] y las moléculas IL-2, IL-15 y similares a IL-15 (IL- 15L) comparten la misma cadena alfa del receptor [25] [29] que se parece al IL-15Rα de los mamíferos. [27] [30] En los peces, como en los mamíferos, la IL-15 parece estimular la inmunidad tipo 1 (Th1). [24] [25] [31]

En peces sin mandíbula o invertebrados no se han encontrado homólogos de IL-15.

Enfermedad

Virus de Epstein Barr

En humanos con antecedentes de mononucleosis infecciosa aguda (el síndrome asociado con la infección primaria por el virus de Epstein-Barr ), los linfocitos que expresan IL-15R no se detectan ni siquiera 14 años después de la infección. [32]

Enfermedad celíaca

Ha habido estudios recientes que sugieren que la supresión de IL-15 puede ser un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca e incluso presenta la posibilidad de prevenir su desarrollo. En un estudio con ratones, el bloqueo de la IL-15 con un anticuerpo condujo a la reversión del daño intestinal autoinmune. [33] En otro estudio, los ratones utilizados pudieron comer gluten sin desarrollar síntomas. [34]

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Un informe reciente indicó que la IL-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [35]

Artritis reumatoide

Un estudio reciente encontró IL-15 presente en el tejido sinovial de pacientes diagnosticados con artritis reumatoide. La investigación preliminar ha implicado funcionalmente el papel de la IL-15 en la artritis inducida por colágeno. [36]

Inmunoterapia

Cáncer metastásico

Se ha demostrado que la IL-15 mejora la inmunidad antitumoral de las células T CD8+ en modelos preclínicos. [37] [38] Un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, dosificación y eficacia antitumoral de IL-15 en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales (cáncer de riñón) ha comenzado a inscribir pacientes en los Institutos Nacionales de Salud . [39]

Adyuvantes de vacunas

Terapia basada en vectores: el virus no lítico de la enfermedad de Newcastle (NDV) fue diseñado para expresar la proteína IL-15 recombinante para generar una vacuna tumoral modificada con NDV. Los resultados preclínicos de la vacuna contra tumores modificados con NDV fueron prometedores al controlar el crecimiento del tumor de melanoma en ratones. [40] Un virus vaccinia recombinante que expresa proteínas de la influenza A e IL-15 promovió la protección cruzada por parte de las células T CD4+. [41] Una vacuna de ADN de Brucella que contiene el gen IL-15 mejoró la respuesta inmune de las células T CD8+ en ratones. [42] Se necesitaba IL-15 para la protección heterosubtípica de las células T CD4+ mientras se usaba una vacuna contra la influenza multivalente que utilizaba un vector basado en vaccinia. [41] Mientras que el virus de la influenza A que expresa IL-15 estimula las células inmunes tanto innatas como adaptativas para disminuir el crecimiento tumoral en ratones. [43]

Complejos de transpresentación

Actualmente existen dos variedades de superagonista de IL-15 disponibles. Uno combina IL-15 e IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro para generar el complejo. Se conoce como IL-15 SA. Altor BioScience ofrece un segundo complejo superagonista de IL-15 llamado ALT-803.

IL-15 SA

Actualmente se está evaluando la actividad antiviral y anticancerígena de IL-15 SA, además de mejorar la inmunoterapia y la vacunación. [44] [45] Una posible deficiencia de IL-15 SA fue su mejora del shock séptico en ratones. [46]

ALT-803

ALT-803 es un complejo superagonista de IL-15 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc que incluye un mutante de IL-15 (IL-15N72D) y una proteína de fusión dimérica de dominio sushi α del receptor de IL-15-Fc de IgG1. [47] [48]

La FDA otorgó a ALT-803 el estatus de vía rápida en 2017 y, en ese momento, se estaban preparando ensayos de fase III en cáncer de vejiga.

RLI-15

RLI-15 es una proteína de fusión que consta del dominio de unión a citoquinas NH2-terminal (aminoácidos 1 a 77, sushi+) de IL-15Rα acoplado a IL-15 a través de un conector flexible de 20 aminoácidos. Esta proteína de fusión, denominada proteína receptor-enlazador-IL-15 (RLI), actúa como superagonista de la IL-15 y tiene una vida media sérica aumentada y una actividad biológica similar a la IL-15/IL-15Rα-Fc complejada. RLI demostró un fuerte efecto antitumoral en dos modelos tumorales diferentes. [49] RLI15 está siendo producido y probado por la compañía afiliada a Cytune Pharma de SOTIO , que le cambió el nombre a SO-C101. [50] El ensayo de fase 1 se inició en 2019. [51]

Artritis reumatoide

Posibles implicaciones del tratamiento con IL-15 para personas diagnosticadas con artritis reumatoide (AR). HuMax-IL15 se derivó de ratones transgénicos y los individuos con AR se sometieron a la administración de HuMax-IL15 durante doce semanas. Después de tratar el tejido sinovial con HuMax-IL15, se observó una disminución de la proliferación de interferón-y y una expresión suprimida de CD69. Además, el 63 % de los pacientes informó una mejora del 20 % mientras que el 25 % de los pacientes informó una mejora del 70 %. Se utilizaron los criterios del American College of Rheumatology para determinar la gravedad de los síntomas de la AR. [36]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000164136 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031712 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcdef Steel JC, Waldmann TA, Morris JC (enero de 2012). "Biología de la interleucina-15 y sus implicaciones terapéuticas en el cáncer". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 33 (1): 35–41. doi : 10.1016/j.tips.2011.09.004. PMC 3327885 . PMID  22032984. 
  6. ^ Di Sabatino A, Calarota SA, Vidali F, Macdonald TT, Corazza GR (febrero de 2011). "Papel de la IL-15 en enfermedades infecciosas e inmunomediadas". Reseñas de citoquinas y factores de crecimiento . 22 (1): 19–33. doi :10.1016/j.cytogfr.2010.09.003. PMID  21074481.
  7. ^ Grabstein KH, Eisenman J, Shanebeck K, Rauch C, Srinivasan S, Fung V, et al. (mayo de 1994). "Clonación de un factor de crecimiento de células T que interactúa con la cadena beta del receptor de interleucina-2". Ciencia . 264 (5161): 965–968. Código Bib : 1994 Ciencia... 264.. 965G. doi : 10.1126/ciencia.8178155. PMID  8178155.
  8. ^ abc Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (diciembre de 2002). "Regulación de la homeostasis linfoide por la interleucina-15". Reseñas de citoquinas y factores de crecimiento . 13 (6): 429–439. doi :10.1016/S1359-6101(02)00029-1. PMID  12401478.
  9. ^ Waldmann TA, Tagaya Y (1999). "La regulación multifacética de la expresión de interleucina-15 y el papel de esta citocina en la diferenciación de las células NK y la respuesta del huésped a patógenos intracelulares". Revista Anual de Inmunología . 17 : 19–49. doi :10.1146/annurev.immunol.17.1.19. PMID  10358752.
  10. ^ ab "Entrez Gene: interleucina 15 IL15".
  11. ^ Tagaya Y, Kurys G, Thies TA, Losi JM, Azimi N, Hanover JA, et al. (Diciembre de 1997). "Generación de isoformas de interleucina 15 secretables y no secretables mediante el uso alternativo de péptidos señal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (26): 14444–14449. Código bibliográfico : 1997PNAS...9414444T. doi : 10.1073/pnas.94.26.14444 . PMC 25016 . PMID  9405632. 
  12. ^ Nishimura H, Yajima T, Naiki Y, Tsunobuchi H, Umemura M, Itano K, et al. (Enero de 2000). "Funciones diferenciales de las isoformas de ARNm de interleucina 15 generadas por empalme alternativo en respuestas inmunes in vivo". La Revista de Medicina Experimental . 191 (1): 157-170. doi :10.1084/jem.191.1.157. PMC 2195806 . PMID  10620614. 
  13. ^ abc Jakobisiak M, Golab J, Lasek W (abril de 2011). "La interleucina 15 como candidato prometedor para la inmunoterapia tumoral". Reseñas de citoquinas y factores de crecimiento . 22 (2): 99-108. doi :10.1016/j.cytogfr.2011.04.001. PMID  21531164.
  14. ^ abc Bamford RN, DeFilippis AP, Azimi N, Kurys G, Waldmann TA (mayo de 1998). "La región 5 'no traducida, el péptido señal y la secuencia codificante del extremo carboxilo terminal de IL-15 participan en su control traduccional multifacético". Revista de Inmunología . 160 (9): 4418–4426. doi : 10.4049/jimmunol.160.9.4418 . PMID  9574546. S2CID  21887678.
  15. ^ ab Olsen SK, Ota N, Kishishita S, Kukimoto-Niino M, Murayama K, Uchiyama H, et al. (Diciembre de 2007). "Estructura cristalina del complejo alfa del receptor de interleucina-15.interleucina-15: conocimientos sobre la presentación trans y cis". La Revista de Química Biológica . 282 (51): 37191–37204. doi : 10.1074/jbc.M706150200 . PMID  17947230.
  16. ^ Okada S, Han S, Patel ES, Yang LJ, Chang LJ (2015). "La señalización de STAT3 contribuye a las altas actividades efectoras de las células dendríticas derivadas de la interleucina-15". Inmunología y Biología Celular . 93 (5): 461–471. doi :10.1038/icb.2014.103. PMC 4450366 . PMID  25582338. 
  17. ^ Schluns KS, Stoklasek T, Lefrançois L (agosto de 2005). "Las funciones del receptor alfa de interleucina-15: ¿presentación trans, componente del receptor o ambos?". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 37 (8): 1567-1571. doi :10.1016/j.biocel.2005.02.017. PMID  15896666.
  18. ^ Perera PY, Lichy JH, Waldmann TA, Perera LP (marzo de 2012). "El papel de la interleucina-15 en la inflamación y las respuestas inmunes a la infección: implicaciones para su uso terapéutico". Microbios e infecciones . 14 (3): 247–261. doi :10.1016/j.micinf.2011.10.006. PMC 3270128 . PMID  22064066. 
  19. ^ Malamut G, El Machhour R, Montcuquet N, Martin-Lannerée S, Dusanter-Fourt I, Verkarre V, et al. (junio de 2010). "La IL-15 desencadena una vía antiapoptótica en los linfocitos intraepiteliales humanos que es un nuevo objetivo potencial en la inflamación y la linfomagénesis asociadas a la enfermedad celíaca". La Revista de Investigación Clínica . 120 (6): 2131–2143. doi :10.1172/JCI41344. PMC 2877946 . PMID  20440074. 
  20. ^ Pedersen BK (enero de 2011). "Los músculos y sus miocinas". La Revista de Biología Experimental . 214 (Parte 2): 337–346. doi : 10.1242/jeb.048074 . PMID  21177953.
  21. ^ Pérez-López A, Valadés D, Vázquez Martínez C, de Cos Blanco AI, Bujan J, García-Honduvilla N (marzo de 2018). "Los niveles séricos de IL-15 e IL-15Rα disminuyen en humanos físicamente activos delgados y obesos". Revista escandinava de medicina y ciencia en el deporte . 28 (3): 1113-1120. doi :10.1111/sms.12983. PMID  28940555. S2CID  3526909.
  22. ^ Pérez-López A, McKendry J, Martín-Rincón M, Morales-Alamo D, Pérez-Köhler B, Valadés D, et al. (Enero de 2018). "IL-15 / IL-15Rα del músculo esquelético y síntesis de proteínas miofibrilares después del ejercicio de resistencia" (PDF) . Revista escandinava de medicina y ciencia en el deporte . 28 (1): 116-125. doi :10.1111/sms.12901. PMID  28449327. S2CID  41641289.
  23. ^ ab Dijkstra JM (febrero de 2021). "Un método para realizar alineamientos de secuencias de proteínas relacionadas que comparten muy poca similitud; interleucina 2 de tiburón como ejemplo". Inmunogenética . 73 (1): 35–51. doi :10.1007/s00251-020-01191-5. PMID  33512550. S2CID  231770873.
  24. ^ ab Wang T, Holland JW, Carrington A, Zou J, Secombes CJ (agosto de 2007). "Caracterización molecular y funcional de IL-15 en trucha arco iris Oncorhynchus mykiss: un potente inductor de la expresión de IFN-gamma en leucocitos del bazo". Revista de Inmunología . 179 (3): 1475-1488. doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1475 . PMID  17641013. S2CID  45106342.
  25. ^ abc Yamaguchi T, Chang CJ, Karger A, Keller M, Pfaff F, Wangkahart E, et al. (2020-10-29). "La antigua citocina similar a la interleucina 15 (IL-15L) induce una respuesta inmune tipo 2". Fronteras en Inmunología . 11 : 549319. doi : 10.3389/fimmu.2020.549319 . PMC 7658486 . PMID  33193315. 
  26. ^ Anderson DM, Kumaki S, Ahdieh M, Bertles J, Tometsko M, Loomis A, et al. (Diciembre de 1995). "Caracterización funcional de la cadena alfa del receptor de interleucina-15 humano y estrecha vinculación de los genes IL15RA e IL2RA". La Revista de Química Biológica . 270 (50): 29862–29869. doi : 10.1074/jbc.270.50.29862 . PMID  8530383.
  27. ^ ab Dijkstra JM, Takizawa F, Fischer U, Friedrich M, Soto-Lampe V, Lefèvre C, et al. (Febrero 2014). "Identificación de un gen para una citoquina antigua, similar a la interleucina 15, en mamíferos; las interleucinas 2 y 15 coevolucionaron con este tercer miembro de la familia, y todas comparten motivos de unión para IL-15Rα". Inmunogenética . 66 (2): 93-103. doi :10.1007/s00251-013-0747-0. PMC 3894449 . PMID  24276591. 
  28. ^ Wen Y, Fang W, Xiang LX, Pan RL, Shao JZ (agosto de 2011). "Identificación de células similares a Treg en Tetraodon: conocimiento del origen de los subconjuntos T reguladores durante la evolución temprana de los vertebrados". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 68 (15): 2615–2626. doi :10.1007/s00018-010-0574-5. PMID  21063894. S2CID  22936159.
  29. ^ Wang J, Wang W, Xu J, Jia Z, Liu Q, Zhu X, et al. (febrero de 2021). "Conocimientos estructurales sobre la coevolución de IL-2 y su receptor privado en peces". Inmunología comparada y del desarrollo . 115 : 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895. PMID  33065202. S2CID  223557924.
  30. ^ Fang W, Shao JZ, Xiang LX (julio de 2007). "Clonación molecular y caracterización del gen IL-15R alfa en trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss)". Inmunología de pescados y mariscos . 23 (1): 119-127. doi :10.1016/j.fsi.2006.09.011. PMID  17101279.
  31. ^ Wang W, Wang J, Lei L, Xu J, Qin Y, Gao Q, Zou J (diciembre de 2020). "Caracterización de IL-15 e IL-2Rβ en la carpa herbívora: la IL-15 regula positivamente las citoquinas y los factores de transcripción de la respuesta inmune tipo 1 y la activación de las células NK". Inmunología de pescados y mariscos . 107 (parte A): 104-117. doi :10.1016/j.fsi.2020.09.029. PMID  32971272. S2CID  221917064.
  32. ^ Sauce D, Larsen M, Curnow SJ, Leese AM, Moss PA, Hislop AD, et al. (Julio de 2006). "La mononucleosis asociada al VEB conduce a un déficit global a largo plazo en la capacidad de respuesta de las células T a la IL-15". Sangre . 108 (1): 11-18. doi : 10.1182/sangre-2006-01-0144 . PMID  16543467.
  33. ^ DePaolo RW, Abadie V, Tang F, Fehlner-Peach H, Hall JA, Wang W, et al. (Marzo de 2011). "Los efectos coadyuvantes del ácido retinoico y la IL-15 inducen inmunidad inflamatoria a los antígenos de la dieta". Naturaleza . 471 (7337): 220–224. Código Bib :2011Natur.471..220D. doi : 10.1038/naturaleza09849. PMC 3076739 . PMID  21307853. 
    • Denise Mann; Laura J. Martín (8 de febrero de 2011). "¿Nuevo tratamiento para la enfermedad celíaca?". WebMD .
  34. ^ Yokoyama S, Watanabe N, Sato N, Perera PY, Filkoski L, Tanaka T, et al. (Septiembre de 2009). "El bloqueo de IL-15 mediado por anticuerpos revierte el daño intestinal autoinmune en ratones transgénicos que sobreexpresan IL-15 en enterocitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (37): 15849–15854. Código Bib : 2009PNAS..10615849Y. doi : 10.1073/pnas.0908834106 . PMC 2736142 . PMID  19805228. 
  35. ^ Cepero-Donates Y, Lacraz G, Ghobadi F, Rakotoarivelo V, Orkhis S, Mayhue M, et al. (junio de 2016). "La inflamación mediada por interleucina-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Citocina . 82 : 102-111. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.020. PMID  26868085.
  36. ^ ab Baslund B, Tvede N, Danneskiold-Samsoe B, Larsson P, Panayi G, Petersen J, et al. (Septiembre de 2005). "Dirigirse a la interleucina-15 en pacientes con artritis reumatoide: un estudio de prueba de concepto". Artritis y Reumatismo . 52 (9): 2686–2692. doi : 10.1002/art.21249 . PMID  16142748.
  37. ^ Klebanoff CA, Finkelstein SE, Surman DR, Lichtman MK, Gattinoni L, Theoret MR, et al. (febrero de 2004). "La IL-15 mejora la actividad antitumoral in vivo de las células T CD8 + reactivas a tumores". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (7): 1969-1974. Código Bib : 2004PNAS..101.1969K. doi : 10.1073/pnas.0307298101 . PMC 357036 . PMID  14762166. 
  38. ^ Teague RM, Sather BD, Sacks JA, Huang MZ, Dossett ML, Morimoto J, et al. (Marzo de 2006). "La interleucina-15 rescata células T CD8 + tolerantes para su uso en inmunoterapia adoptiva de tumores establecidos". Medicina de la Naturaleza . 12 (3): 335–341. doi :10.1038/nm1359. PMID  16474399. S2CID  44396600.
  39. ^ "Un estudio de fase I de IL-15 humana recombinante intravenosa en adultos con melanoma maligno metastásico refractario y cáncer de células renales metastásico". Ensayos clínicos . 7 de noviembre de 2019.
  40. ^ Xu X, Sun Q, Yu X, Zhao L (abril de 2017). "Rescate del virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) no lítico que expresa IL-15 para inmunoterapia contra el cáncer". Investigación de virus . 233 : 35–41. doi :10.1016/j.virusres.2017.03.003. PMID  28286036.
  41. ^ ab Valkenburg SA, Li OT, Mak PW, Mok CK, Nicholls JM, Guan Y, et al. (Abril de 2014). "La vacuna universal contra la influenza basada en vaccinia multivalente adyuvada con IL-15 requiere células T CD4 + para la protección heterosubtípica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (15): 5676–5681. Código Bib : 2014PNAS..111.5676V. doi : 10.1073/pnas.1403684111 . PMC 3992686 . PMID  24706798. 
  42. ^ Hu XD, Chen ST, Li JY, Yu DH, Cai H (marzo de 2010). "Un adyuvante de IL-15 mejora la eficacia de una vacuna de ADN combinada contra Brucella al aumentar la respuesta de las células T citotóxicas CD8+". Vacuna . 28 (12): 2408–2415. doi :10.1016/j.vaccine.2009.12.076. PMID  20064480.
  43. ^ Hock K, Laengle J, Kuznetsova I, Egorov A, Hegedus B, Dome B, et al. (Marzo de 2017). "El virus de la influenza A oncolítica que expresa interleucina-15 disminuye el crecimiento tumoral in vivo". Cirugía . 161 (3): 735–746. doi :10.1016/j.surg.2016.08.045. PMID  27776794. S2CID  21802215.
  44. ^ Ahmad A, Ahmad R, Iannello A, Toma E, Morisset R, Sindhu ST (julio de 2005). "IL-15 e infección por VIH: lecciones para inmunoterapia y vacunación". Investigación actual sobre el VIH . 3 (3): 261–270. doi : 10.2174/1570162054368093. PMID  16022657.
  45. ^ Chupar G, Oei VY, Linn YC, Ho SH, Chu S, Choong A, et al. (Septiembre de 2011). "La interleucina-15 favorece la generación de células asesinas naturales de grado clínico muy potentes en cultivos a largo plazo para combatir tumores malignos hematológicos". Hematología Experimental . 39 (9): 904–914. doi : 10.1016/j.exphem.2011.06.003 . PMID  21703984.
  46. ^ Guo Y, Luan L, Patil NK, Wang J, Bohannon JK, Rabacal W, et al. (febrero de 2017). "IL-15 permite el choque séptico manteniendo la integridad y función de las células NK". Revista de Inmunología . 198 (3): 1320-1333. doi :10.4049/jimmunol.1601486. PMC 5263185 . PMID  28031340. 
  47. ^ "Altor Biociencia". altobioscience.com . Archivado desde el original el 9 de noviembre de 2018 . Consultado el 8 de noviembre de 2018 .
  48. ^ Liu B, Kong L, Han K, Hong H, Marcus WD, Chen X y col. (noviembre de 2016). "Una nueva fusión de ALT-803 (superagonista de interleucina (IL) -15) con un anticuerpo demuestra respuestas antitumorales específicas de antígeno". La Revista de Química Biológica . 291 (46): 23869–23881. doi : 10.1074/jbc.M116.733600 . PMC 5104912 . PMID  27650494. 
  49. ^ Robinson TO, Schluns KS (octubre de 2017). "El potencial y la promesa de la IL-15 en terapias inmunooncogénicas". Cartas de Inmunología . 190 : 159-168. doi :10.1016/j.imlet.2017.08.010. PMC 5774016 . PMID  28823521. 
  50. ^ "SO-C101 - Sotio". www.sotio.com . Archivado desde el original el 24 de julio de 2019 . Consultado el 16 de agosto de 2019 .
  51. ^ "SOTIO inicia el primer ensayo clínico en humanos con el superagonista de IL-15 SO-C101". www.sotio.com . Consultado el 16 de agosto de 2019 .

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