La Shelterina (también llamada telosoma ) es un complejo proteico conocido por proteger los telómeros en muchos eucariotas de los mecanismos de reparación del ADN , así como por regular la actividad de la telomerasa . En los mamíferos y otros vertebrados, el ADN telomérico consiste en secuencias repetidas de doble cadena 5'-TTAGGG-3' (cadena G) (2-15 kilobases en humanos) junto con el complemento 3'-AATCCC-5' (cadena C), terminando con un saliente 3' (cadena G) de 50-400 nucleótidos . [1] [2] Gran parte de la porción bicatenaria final del telómero forma un bucle T (bucle del telómero) que es invadido por el saliente 3' (cadena G) para formar un pequeño bucle D (bucle de desplazamiento). [1] [3]
Shelterin coordina la formación de los bucles T y D de los telómeros
La Shelterina tiene seis subunidades: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 y TPP1. [8] Pueden operar en subconjuntos más pequeños para regular la longitud de los telómeros o para protegerlos. En las células de ratones y humanos, TRF1, TRF2, TIN2 y RAP1 son aproximadamente diez veces más abundantes que TPP1 y POT1. [9]
TRF1 (Factor de unión a la repetición de telómeros 1): TRF1 es una proteína homodímera [1] que se une a la región bicatenaria TTAGGG del telómero. TRF1 junto con TRF2 normalmente evita que la telomerasa agregue más unidades de telómero a los telómeros. [10] Pero cuando se requiere el alargamiento del telómero, TRF1 recluta helicasas [11] e interactúa con tankirasas [12] para facilitar el proceso. TRF1 se expresa en gran medida en células madre y es esencial para la generación de células madre pluripotentes inducidas . [13] TRF1 se regula positivamente en el glioblastoma multiforme (GBM) de cáncer cerebral en humanos y ratones, debido a la calidad de célula madre del cáncer. [14] La ablación genética y la inhibición química de TRF1 en modelos de ratón de glioblastoma de cáncer cerebral, y la inhibición química de células GBM humanas cultivadas inhibieron el crecimiento del tumor. [14] Los niveles de TRF1 disminuyen con el envejecimiento en humanos y en ratones. [15] El aumento de TRF1 en ratones mediante terapia génica ( administración de AAV9 ) mejoró la memoria y otras medidas de la longevidad . [15] Por el contrario, la inhibición de la vía PI3K/AKT disminuye TRF1, lo que resulta en daño del ADN inducido por los telómeros. [16] TRF1 puede reclutar PINX1 para inhibir la elongación de los telómeros por la telomerasa. [7]
TRF2 (factor de unión a repetición de telómero 2) TRF2 está estructuralmente relacionado con TRF1 y ayuda a formar bucles T. [6] TRF2 es una proteína homodímera [1] que se une a la región bicatenaria TTAGGG del telómero y evita el reconocimiento de roturas de ADN bicatenario. [17] La sobreexpresión de TRF2 conduce al acortamiento del telómero. [6] La pérdida de TRF2 que conduce a la pérdida del bucle T puede activar la apoptosis mediada por p53 o ATM . [18]
RAP1 (proteína represora/activadora 1): RAP1 es una proteína estabilizadora asociada con TRF2. [21] RAP1 inhibe la reparación del ADN . [22]
POT1 (protección del telómero 1): POT1 contiene pliegues OB (unión de oligonucleótidos/oligosacáridos) que unen POT1 al ADN monocatenario , [23] lo que aumenta su afinidad por la región monocatenaria TTAGGG del ADN telomérico. POT1 ayuda a formar el bucle D estabilizador del telómero. [12] POT1 evita la degradación de este ADN monocatenario por nucleasas y protege el saliente G 3'. [8] POT1 suprime la reparación del ADN mediada por ATR . [6] Los humanos solo tienen un único POT1, mientras que los ratones tienen POT1a y POT1b. [24] POT1a inhibe la reparación del daño del ADN en el telómero, mientras que POT1b regula la longitud del ADN monocatenario telomérico. [12]
TPP1 : TPP1 es una proteína asociada con POT1, que está codificada por el gen ACD () . La pérdida de TPP1 conduce a una función POT1 deteriorada. [7] Cuando se deben alargar los telómeros, TPP1 es un factor central en el reclutamiento de la telomerasa a los telómeros. [25] TPP1 es la única proteína shelterina en contacto directo con la telomerasa. [26] TPP1 promueve la procesividad de la telomerasa en presencia de POT1. [6] Pero la interacción con el complejo CST limita la elongación excesiva de los telómeros por la telomerasa. [6] El gen que codifica TPP1 ( ACD ) es distinto del gen TPP1 no relacionado en el cromosoma 11, que codifica la tripeptidil-peptidasa I. [ 27]
TIN2 (proteína nuclear 2 que interactúa con TRF1 y TRF2) TIN2 es una proteína estabilizadora que se une a TRF1, TRF2 y al complejo TPP1-POT1. [28] De esta manera, se unen las unidades unidas al ADN de doble cadena y las unidades unidas al ADN de cadena sencilla. [7] TIN2 parece afectar la actividad de la telomerasa, sin estar en contacto directo con esa enzima. [26]
Represión deReparación del ADNmecanismos
Existen dos vías principales de señalización de daño del ADN que la shelterina reprime: la vía de la quinasa ATR , bloqueada por POT1, y la vía de la quinasa ATM , bloqueada por TRF2. [1] En la vía de la quinasa ATR, ATR y ATRIP detectan la presencia de ADN monocatenario e inducen una cascada de fosforilación que conduce a la detención del ciclo celular. Para evitar esta señal, POT1 "protege" la región monocatenaria del ADN telomérico. La vía de la quinasa ATM, que comienza a partir de ATM y otras proteínas que detectan roturas de doble cadena, termina de manera similar con la detención del ciclo celular. TRF2 también puede ocultar los extremos de los telómeros, al igual que POT1 oculta las regiones monocatenarias. Otra teoría propone el bloqueo de la señal aguas abajo. Esto conducirá a una inestabilidad dinámica de las células con el tiempo.
TIN2 y TRF2 bloquean independientemente la acumulación de la enzima reparadora del ADN PARP1 en los telómeros. [9]
Al menos cuatro factores contribuyen al mantenimiento de los telómeros en la mayoría de los eucariotas: la telomerasa , la shelterina, TERRA y el complejo CST . [29]
La levadura de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ) tiene un complejo shelterina para la protección y el mantenimiento de los telómeros, pero en la levadura en gemación ( Saccharomyces cerevisiae ) esta función la realiza el complejo CST. [30] Para la levadura de fisión, Rap1 y Pot1 se conservan , pero Tpz1 es un ortólogo de TPP1 y Taz1 es un ortólogo de TRF1 y TRF2. [31]
Las plantas contienen una variedad de proteínas protectoras de telómeros que pueden parecerse tanto a la shelterina como al complejo CST. [32]
^ abcdef de Lange, Titia (2010). "Cómo Shelterin resuelve el problema de la protección de los extremos de los telómeros". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 75 : 167–77. doi : 10.1101/sqb.2010.75.017 . PMID 21209389. S2CID 18644661.
^ Červenák F, Juríková K, Nosek J, Tomáška L (2017). "Proteínas de unión al ADN telomérico de doble cadena: la diversidad importa". Ciclo Celular . 16 (17): 1568-1577. doi :10.1080/15384101.2017.1356511. PMC 5587031 . PMID 28749196.
^ Greider, Carol (1999). "Los telómeros forman bucles D y T". Cell . 97 (4): 419–422. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80750-3 . PMID 10338204.
^ Zhu Y, Liu X, Geng X (2019). "El telómero y su papel en las vías del envejecimiento: acortamiento del telómero, senescencia celular y disfunción mitocondrial". Biogerontología . 20 (1): 1–16. doi :10.1007/s10522-018-9769-1. PMID 30229407.
^ Rodríguez, Raphaël; Müller, Sebastian; Yeoman, Justin A.; Trentesaux, Chantal; Riou, Jean-Françios; Balasubramanian, Shankar (2008). "Una nueva molécula pequeña que altera la integridad de la Shelterina y desencadena una respuesta al daño del ADN en los telómeros". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (47): 15758–59. doi :10.1021/ja805615w. PMC 2746963 . PMID 18975896.
^ abcdefgh Jones M, Bisht K, Savage SA, Nandakumar J, Keegan CE, Maillard I (2016). "El complejo shelterina y la hematopoyesis". Revista de investigación clínica . 126 (3): 1621–1629. doi :10.1172/JCI84547. PMC 4855927 . PMID 27135879.
^ abcde Palm W, de Lange T (2008). "Cómo Shelterin protege los telómeros de los mamíferos". Revisión anual de genética . 42 : 301–34. doi :10.1146/annurev.genet.41.110306.130350. PMID 18680434.
^ ab Xin, Huawei; Liu, Dan; Songyang, Zhou (2008). "El complejo telómero/shelterina y sus funciones". Genome Biology . 9 (9): 232. doi : 10.1186/gb-2008-9-9-232 . PMC 2592706 . PMID 18828880.
^ por Titia de Lange (2018). "Protección de telómeros mediada por Shelterin". Revisión anual de genética . 52 : 223–247. doi :10.1146/annurev-genet-032918-021921. PMID 30208292.
^ Diotti R, Loayza D (2011). "Complejo Shelterin y factores asociados en los telómeros humanos". Nucleus . 2 (2): 119–135. doi :10.4161/nucl.2.2.15135. PMC 3127094 . PMID 21738835.
^ ab Sfeir A (2012). "Los telómeros de un vistazo". Revista de Ciencias Celulares . 125 (Pt 18): 4173–4178. doi :10.1242/jcs.106831. PMC 6518153 . PMID 23135002.
^ Schneider RP, Garrobo I, Foronda M, Palacios JA, Marión RM, Flores I, Ortega S, Blasco MA (2013). "TRF1 es un marcador de células madre y es esencial para la generación de células madre pluripotentes inducidas". Nat Commun . 4 : 1946. Bibcode :2013NatCo...4.1946S. doi : 10.1038/ncomms2946 . PMID 23735977.
^ ab Bejarano L, Schuhmacher AJ, Méndez M, Megías D, Blanco-Aparicio C, Martínez S, Pastor J, Squatrito M, Blasco MA (2017). "La inhibición de la proteína telómera TRF1 altera la iniciación y progresión tumoral en modelos murinos de glioblastoma y xenoinjertos derivados de pacientes". Cancer Cell . 32 (5): 590–607. doi : 10.1016/j.ccell.2017.10.006 . PMID 29136505.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ ab Derevyanko A, Whittemore K, Schneider RP, Jiménez V, Bosch F, Blasco MA (2017). "La terapia génica con el gen telomérico TRF1 rescata los niveles disminuidos de TRF1 con el envejecimiento y prolonga la vida útil de los ratones". Aging Cell . 16 (6): 1353–1368. doi :10.1111/acel.12677. PMC 5676056 . PMID 28944611.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ Méndez-Pertuz M, Martínez P, Blanco-Aparicio C, Gómez-Casero E, Belen García A, Martínez-Torrecuadrada J, Palafox M, Cortés J, Serra V, Pastor J, Blasco MA (2017). "Modulación de la protección de los telómeros por la vía PI3K/AKT". Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 1278. Código bibliográfico : 2017NatCo...8.1278M. doi :10.1038/s41467-017-01329-2. PMC 5668434 . PMID 29097657.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ Choi, Kyung H.; Farrell, Amy S.; Lakamp, Amanda S.; Ouellette, Michel M. (2011). "Caracterización de la especificidad de unión al ADN de los complejos Shelterin". Nucleic Acids Research . 39 (21): 9206–23. doi :10.1093/nar/gkr665. PMC 3241663 . PMID 21852327.
^ Dey A, Chakrabarti K (2018). "Perspectivas actuales de la estructura y función de la telomerasa en eucariotas con nuevas perspectivas sobre la telomerasa en parásitos humanos". Revista internacional de ciencias moleculares . 19 (2): E333. doi : 10.3390/ijms19020333 . PMC 5855555 . PMID 29364142.
^ ab Maestroni L, Matmati S, Coulon S (2017). "Resolución del problema de replicación de los telómeros". Genes . 8 (2): E55. doi : 10.3390/genes8020055 . PMC 5333044 . PMID 28146113.
^ Werner C, Fürster T, Widmann T, Pöss J, Roggia C, Hanhoun M, Scharhag J, Büchner N, Meyer T, Kindermann W, Haendeler J, Böhm M, Laufs U (2009). "El ejercicio físico previene la senescencia celular en los leucocitos circulantes y en la pared vascular". Circulation . 120 (24): 2438–2437. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.861005 . PMID 19948976.
^ Nandakumar J1, Cech TR (2013). "Encontrar el final: reclutamiento de la telomerasa a los telómeros". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 14 (2): 69–82. doi :10.1038/nrm3505. PMC 3805138 . PMID 23299958.{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
^ Martínez P, Blasco MA (2018). "Telómeros que rompen el corazón". Circulation Research . 123 (7): 787–802. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.118.312202 . PMID 30355079.
^ Flynn RL, Zou L (2010). "Proteínas plegadas que se unen a oligonucleótidos y oligosacáridos: una creciente familia de guardianes del genoma". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 45 (4): 266–275. doi :10.3109/10409238.2010.488216. PMC 2906097 . PMID 20515430.
^ Martínez P1, Blasco MA (2010). "Papel de shelterina en cáncer y envejecimiento". Aging Cell . 9 (5): 653–666. doi : 10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x . PMID 20569239.{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
^ Abreu E, Aritonovska E, Reichenbach P, Cristofari G, Culp B, Terns RM, Lingner J, Terns MP (junio de 2010). "La TPP1 unida a TIN2 recluta la telomerasa humana a los telómeros in vivo". Mol. Cell. Biol . 30 (12): 2971–82. doi :10.1128/MCB.00240-10. PMC 2876666. PMID 20404094 .
^ ab Grill S, Nandakumar J (2021). "Mecanismos moleculares de los trastornos de la biología de los telómeros". Revista de química biológica . 296 : 100064. doi : 10.1074/jbc.REV120.014017 . PMC 7948428 . PMID 33482595.
^ "ACD ACD, subunidad del complejo shelterina y factor de reclutamiento de la telomerasa [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 3 de febrero de 2017 .
^ Takai, Kaori K.; Hooper, Sarah; Blackwood, Stephanie; Gandhi, Rita; de Lange, Titia (2010). "Estequiometría in vivo de los componentes de Shelterin". Revista de química biológica . 285 (2): 1457–67. doi : 10.1074/jbc.M109.038026 . PMC 2801271 . PMID 19864690.
^ Giraud-Panis MJ, Teixeira MT, Géli V, Gilson E (2010). "CST se une a shelterina para mantener los telómeros bajo control". Molecular Cell . 39 (5): 665–676. doi : 10.1016/j.molcel.2010.08.024 . PMID 20832719.
^ Price CM, Boltz KA, Chaiken MF, Stewart JA, Beilstein MA, Shippen DE (2010). "Evolución de la función CST en el mantenimiento de los telómeros". Ciclo celular . 9 (16): 3157–3165. doi :10.4161/cc.9.16.12547. PMC 3041159 . PMID 20697207.
^ Miyagawa K, Low RS, Santosa V, Tsuji H, Moser BA, Fujisawa S, Harland JL, Raguimova ON, Go A, Ueno M, Matsuyama A, Yoshida M, Nakamura TM, Tanaka K (2014). "La sumoilación regula la longitud de los telómeros al dirigirse a la subunidad de shelterina Tpz1(Tpp1) para modular la interacción shelterina-Stn1 en la levadura de fisión". PNAS . 111 (16): 5950–5955. Bibcode :2014PNAS..111.5950M. doi : 10.1073/pnas.1401359111 . PMC 4000806 . PMID 24711392.
^ Procházková Schrumpfová P, Schořová Š, Fajkus J (2016). "Proteínas asociadas a los telómeros y la telomerasa y sus funciones en la célula vegetal". Frontiers in Plant Science . 7 : 851. doi : 10.3389/fpls.2016.00851 . PMC 4924339 . PMID 27446102.
^ Pardue ML, DeBaryshe PG (2011). "Retrotransposones que mantienen los extremos de los cromosomas". PNAS . 108 (51): 20317–20324. doi : 10.1073/pnas.1100278108 . PMC 3251079 . PMID 21821789.
^ Chen LY, Zhang Y, Zhang Q, Li H, Luo Z, Fang H, Kim SH, Qin L, Yotnda P, Xu J, Tu BP, Bai Y, Songyang Z (2012). "La localización mitocondrial de la proteína telomérica TIN2 vincula la regulación de los telómeros al control metabólico". Molecular Cell . 47 (6): 839–850. doi :10.1016/j.molcel.2012.07.002. PMC 3462252 . PMID 22885005.
