La Shelterina (también llamada telosoma ) es un complejo proteico conocido por proteger los telómeros en muchos eucariotas de los mecanismos de reparación del ADN , así como por regular la actividad de la telomerasa . En los mamíferos y otros vertebrados, el ADN telomérico consiste en secuencias repetidas de doble cadena 5'-TTAGGG-3' (cadena G) (2-15 kilobases en humanos) junto con el complemento 3'-AATCCC-5' (cadena C), terminando con un saliente 3' (cadena G) de 50-400 nucleótidos . [1] [2] Gran parte de la porción bicatenaria final del telómero forma un bucle T (bucle del telómero) que es invadido por el saliente 3' (cadena G) para formar un pequeño bucle D (bucle de desplazamiento). [1] [3]
La Shelterina tiene seis subunidades: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 y TPP1. [8] Pueden operar en subconjuntos más pequeños para regular la longitud de los telómeros o para protegerlos. En las células de ratones y humanos, TRF1, TRF2, TIN2 y RAP1 son aproximadamente diez veces más abundantes que TPP1 y POT1. [9]
TRF1 (Factor de unión a la repetición de telómeros 1): TRF1 es una proteína homodímera [1] que se une a la región bicatenaria TTAGGG del telómero. TRF1 junto con TRF2 normalmente evita que la telomerasa agregue más unidades de telómero a los telómeros. [10] Pero cuando se requiere el alargamiento del telómero, TRF1 recluta helicasas [11] e interactúa con tankirasas [12] para facilitar el proceso. TRF1 se expresa en gran medida en células madre y es esencial para la generación de células madre pluripotentes inducidas . [13] TRF1 se regula positivamente en el glioblastoma multiforme (GBM) de cáncer cerebral en humanos y ratones, debido a la calidad de célula madre del cáncer. [14] La ablación genética y la inhibición química de TRF1 en modelos de ratón de glioblastoma de cáncer cerebral, y la inhibición química de células GBM humanas cultivadas inhibieron el crecimiento del tumor. [14] Los niveles de TRF1 disminuyen con el envejecimiento en humanos y en ratones. [15] El aumento de TRF1 en ratones mediante terapia génica ( administración de AAV9 ) mejoró la memoria y otras medidas de la longevidad . [15] Por el contrario, la inhibición de la vía PI3K/AKT disminuye TRF1, lo que resulta en daño del ADN inducido por los telómeros. [16] TRF1 puede reclutar PINX1 para inhibir la elongación de los telómeros por la telomerasa. [7]
TRF2 (factor de unión a repetición de telómero 2) TRF2 está estructuralmente relacionado con TRF1 y ayuda a formar bucles T. [6] TRF2 es una proteína homodímera [1] que se une a la región bicatenaria TTAGGG del telómero y evita el reconocimiento de roturas de ADN bicatenario. [17] La sobreexpresión de TRF2 conduce al acortamiento del telómero. [6] La pérdida de TRF2 que conduce a la pérdida del bucle T puede activar la apoptosis mediada por p53 o ATM . [18]
RAP1 (proteína represora/activadora 1): RAP1 es una proteína estabilizadora asociada con TRF2. [21] RAP1 inhibe la reparación del ADN . [22]
POT1 (protección del telómero 1): POT1 contiene pliegues OB (unión de oligonucleótidos/oligosacáridos) que unen POT1 al ADN monocatenario , [23] lo que aumenta su afinidad por la región monocatenaria TTAGGG del ADN telomérico. POT1 ayuda a formar el bucle D estabilizador del telómero. [12] POT1 evita la degradación de este ADN monocatenario por nucleasas y protege el saliente G 3'. [8] POT1 suprime la reparación del ADN mediada por ATR . [6] Los humanos solo tienen un único POT1, mientras que los ratones tienen POT1a y POT1b. [24] POT1a inhibe la reparación del daño del ADN en el telómero, mientras que POT1b regula la longitud del ADN monocatenario telomérico. [12]
TPP1 : TPP1 es una proteína asociada con POT1, que está codificada por el gen ACD () . La pérdida de TPP1 conduce a una función POT1 deteriorada. [7] Cuando se deben alargar los telómeros, TPP1 es un factor central en el reclutamiento de la telomerasa a los telómeros. [25] TPP1 es la única proteína shelterina en contacto directo con la telomerasa. [26] TPP1 promueve la procesividad de la telomerasa en presencia de POT1. [6] Pero la interacción con el complejo CST limita la elongación excesiva de los telómeros por la telomerasa. [6] El gen que codifica TPP1 ( ACD ) es distinto del gen TPP1 no relacionado en el cromosoma 11, que codifica la tripeptidil-peptidasa I. [ 27]
TIN2 (proteína nuclear 2 que interactúa con TRF1 y TRF2) TIN2 es una proteína estabilizadora que se une a TRF1, TRF2 y al complejo TPP1-POT1. [28] De esta manera, se unen las unidades unidas al ADN de doble cadena y las unidades unidas al ADN de cadena sencilla. [7] TIN2 parece afectar la actividad de la telomerasa, sin estar en contacto directo con esa enzima. [26]
Represión deReparación del ADNmecanismos
Existen dos vías principales de señalización de daño del ADN que la shelterina reprime: la vía de la quinasa ATR , bloqueada por POT1, y la vía de la quinasa ATM , bloqueada por TRF2. [1] En la vía de la quinasa ATR, ATR y ATRIP detectan la presencia de ADN monocatenario e inducen una cascada de fosforilación que conduce a la detención del ciclo celular. Para evitar esta señal, POT1 "protege" la región monocatenaria del ADN telomérico. La vía de la quinasa ATM, que comienza a partir de ATM y otras proteínas que detectan roturas de doble cadena, termina de manera similar con la detención del ciclo celular. TRF2 también puede ocultar los extremos de los telómeros, al igual que POT1 oculta las regiones monocatenarias. Otra teoría propone el bloqueo de la señal aguas abajo. Esto conducirá a una inestabilidad dinámica de las células con el tiempo.
TIN2 y TRF2 bloquean independientemente la acumulación de la enzima reparadora del ADN PARP1 en los telómeros. [9]
Al menos cuatro factores contribuyen al mantenimiento de los telómeros en la mayoría de los eucariotas: la telomerasa , la shelterina, TERRA y el complejo CST . [29]
La levadura de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ) tiene un complejo shelterina para la protección y el mantenimiento de los telómeros, pero en la levadura en gemación ( Saccharomyces cerevisiae ) esta función la realiza el complejo CST. [30] Para la levadura de fisión, Rap1 y Pot1 se conservan , pero Tpz1 es un ortólogo de TPP1 y Taz1 es un ortólogo de TRF1 y TRF2. [31]
Las plantas contienen una variedad de proteínas protectoras de telómeros que pueden parecerse tanto a la shelterina como al complejo CST. [32]
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