Tripeptidil peptidasa I

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La tripeptidil-peptidasa 1 , también conocida como proteasa insensible a la pepstatina lisosomal , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TPP1 , también conocido como CLN2 . ^{[5] [6]} La TPP1 no debe confundirse con la proteína shelterina TPP1 que protege los telómeros y está codificada por el gen ACD . ^[7] Las mutaciones en el gen TPP1 conducen a la lipofuscinosis ceroidea neuronal infantil tardía . ^[8]

Estructura

Gene

El gen humano TPP1 codifica un miembro de la familia de las sedolisinas de las enzimas serina proteasas . El gen humano tiene 13 exones y se ubica en la banda cromosómica 11p15. ^[6] También se lo conoce como CLN2 , debido a su relación con la enfermedad.

Proteína

La TPP1 humana tiene un tamaño de 61 kDa y está compuesta por 563 aminoácidos . Una isoforma de 34,5 kDa y 320 aminoácidos se genera por empalme alternativo y falta un fragmento peptídico de 1-243 aminoácidos. ^[9] La TPP1 contiene una estructura globular con un pliegue similar a la subtilisina , una tríada catalítica Ser 475- Glu 272- Asp 360. También contiene un sitio de unión de Ca ²⁺ coordinado octaédricamente que son características de la familia de peptidasas de sedolisina S53 . A diferencia de otras peptidasas S53, tiene restricciones estéricas en el bolsillo del sustrato P4, lo que podría contribuir a su escisión preferencial de tripéptidos del extremo N no sustituido de las proteínas. Dos conformaciones alternativas del Asp276 catalítico están asociadas con el estado de activación de la TPP1. ^[10]

Función

La expresión elevada de TPP1 se encuentra en la médula ósea , la placenta , los pulmones, la glándula pineal y los linfocitos . La proteasa funciona en el lisosoma para escindir los tripéptidos N-terminales de los sustratos y tiene una actividad endopeptidasa más débil. ^[10] Se sintetiza como una enzima catalíticamente inactiva que se activa y se autoproteoliza tras la acidificación.

Importancia clínica

Las lipofuscinosis neuronales ceroides (NCL) son un grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios con fenotipos patológicos que presentan lipopigmentos autofluorescentes en neuronas y otros tipos de células. Se ha descubierto que las mutaciones bialélicas del gen TPP1 dan lugar a uno de estos trastornos, denominado lipofuscinosis neuronal ceroide infantil tardía , también conocida como CLN tipo 2 o enfermedad de Jansky-Bielschowsky . ^[11] Las mutaciones del gen se asocian con la incapacidad de degradar neuropéptidos específicos y una subunidad de la ATP sintasa en el lisosoma y la acumulación de pigmentos fluorescentes. ^[12] La enfermedad provoca neurodegeneración de inicio en la infancia que da lugar a epilepsia, trastornos del movimiento y pérdida progresiva de las habilidades motoras y cognitivas. ^{[13] [14]} Además, provoca degeneración de la retina que da lugar a pérdida progresiva de la visión. La terapia de reemplazo enzimático con cerliponasa alfa puede alterar este curso de la enfermedad y está autorizada para su uso en varios países. ^[15]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166340 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030894 – Ensembl , mayo de 2017
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4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Liu CG, Sleat DE, Donnelly RJ, Lobel P (junio de 1998). "Organización estructural y secuencia de CLN2, el gen defectuoso en la lipofuscinosis ceroidea neuronal infantil tardía clásica". Genomics . 50 (2): 206–12. doi :10.1006/geno.1998.5328. PMID  9653647.
6. "Gen Entrez: TPP1 tripeptidil peptidasa I".
7. "ACD ACD, subunidad del complejo shelterina y factor de reclutamiento de la telomerasa [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 3 de febrero de 2017 .
8. Bukina AM, Tsvetkova IV, Semiachkina AN, Il'ina ES (noviembre de 2002). "[Deficiencia de tripeptidil peptidasa 1 en lipofuscinosis ceroide neuronal. Una nueva mutación]". Voprosy Meditsinskoi Khimii . 48 (6): 594–8. PMID  12698559.
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S53.003
• Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre ceroidolipofuscinosis neuronal
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O14773 (Tripeptidil-peptidasa 1) en PDBe-KB .