El sesgo en la introducción de variación ("sesgo de llegada") es una teoría en el dominio de la biología evolutiva que afirma que los sesgos en la introducción de variación hereditaria se reflejan en el resultado de la evolución . Es relevante para temas de evolución molecular , evo-devo y autoorganización . [1] [2] En el contexto de esta teoría, "introducción" ("origen") es un término técnico para eventos que cambian una frecuencia de alelo hacia arriba desde cero ( la mutación es el proceso genético que convierte un alelo en otro, mientras que la introducción es el proceso genético poblacional que agrega al conjunto de alelos en una población con frecuencias distintas de cero). Los modelos formales demuestran que cuando un proceso evolutivo depende de eventos de introducción, los sesgos mutacionales y de desarrollo en la generación de variación pueden influir en el curso de la evolución por un efecto de primero en llegar, primero en ser atendido, de modo que la evolución refleja la llegada de lo más probable, no solo la supervivencia de lo más apto. [3] [4] [5] [6] [7] Mientras que las explicaciones mutacionales para los patrones evolutivos generalmente se asumen que implican o requieren una evolución neutral , la teoría de los sesgos de llegada predice distintivamente la posibilidad de una adaptación sesgada por la mutación . [8] La evidencia directa de la teoría proviene de estudios de laboratorio que muestran que los cambios adaptativos se enriquecen sistemáticamente para los tipos de cambios mutacionalmente probables. [9] [10] [11] [12] Los análisis retrospectivos de casos naturales de adaptación también brindan apoyo a la teoría. [11] [13] Esta teoría es notable como un ejemplo del pensamiento estructuralista contemporáneo, en contraste con una visión funcionalista clásica en la que el curso de la evolución está determinado por la selección natural (ver [14] ).
La teoría de los sesgos en el proceso de introducción como causa de orientación o dirección en la evolución se ha explicado como la convergencia de dos hilos. [15] El primero, de la genética de poblaciones teórica , es el reconocimiento explícito por parte de los teóricos (hacia finales del siglo XX) de que un tratamiento correcto de la dinámica evolutiva requiere un proceso de introducción (origen) dependiente de la tasa que falta en los tratamientos clásicos de la evolución como un proceso de cambio de frecuencias de alelos disponibles. [ 16] [17] [18] [19] Este reconocimiento es evidente en el surgimiento de modelos de fijación del origen que representan la evolución como un proceso de 2 pasos de origen y fijación (por deriva o selección ), con una tasa especificada multiplicando una tasa de introducción (basada en la tasa de mutación ) con una probabilidad de fijación (basada en el efecto de aptitud ). Los modelos de fijación del origen [19] aparecieron en medio de la revolución molecular , medio siglo después de los orígenes de la genética de poblaciones teórica: pronto se aplicaron ampliamente en modelos neutrales para tasas y patrones de evolución molecular ; Su uso en modelos de adaptación molecular se popularizó en la década de 1990; en 2014 se describieron como una rama importante de la teoría formal. [19]
El segundo hilo es una larga historia de intentos de establecer la tesis de que la mutación y el desarrollo ejercen una influencia disposicional en la evolución al presentar opciones para una evaluación funcional posterior, es decir, actuar de una manera que es lógicamente anterior a la selección. Muchos pensadores evolucionistas han propuesto alguna forma de esta idea. A principios del siglo XX, autores como Eimer o Cope sostuvieron que el desarrollo restringe o canaliza la evolución tan fuertemente que el efecto de la selección es de importancia secundaria. [20] [21] Los primeros genetistas como Morgan y Punnett propusieron que los paralelismos comunes (por ejemplo, que involucran melanismo o albinismo ) pueden reflejar cambios mutacionalmente probables. [22] Ampliando la exploración de Vavilov (1922) [23] de este tema, Spurway (1949) [24] escribió que "el espectro de mutación de un grupo puede ser más importante que muchas de sus características morfológicas o fisiológicas".
Un pensamiento similar apareció en el surgimiento del evo-devo , por ejemplo, Alberch (1980) sugiere que "en la evolución, la selección puede decidir el ganador de un juego dado, pero el desarrollo no define aleatoriamente a los jugadores" (p. 665) [25] (ver también [26] ). Thomson (1985), [27] revisando múltiples volúmenes que abordan el nuevo pensamiento desarrollista - un libro de Raff y Kaufman (1983) [28] y volúmenes de conferencias editados por Bonner (1982) [29] y Goodwin , et al (1983) [30] - escribió que "El objetivo principal del enfoque desarrollista de la evolución es explorar la posibilidad de que las asimetrías en la introducción de variación en el nivel focal de fenotipos individuales, que surgen de las propiedades inherentes de los sistemas en desarrollo, constituyan una poderosa fuente de causalidad en el cambio evolutivo" (p. 222). De la misma manera, los paleontólogos Elisabeth Vrba y Niles Eldredge resumieron este nuevo pensamiento desarrollista diciendo que "el sesgo en la introducción de variación fenotípica puede ser más importante para la evolución fenotípica direccional que la clasificación por selección". [31]
Sin embargo, la noción de una influencia del desarrollo en la evolución fue rechazada por Mayr y otros como Maynard Smith ("Si queremos entender la evolución, debemos recordar que es un proceso que ocurre en poblaciones, no en individuos"). [32] y Bruce Wallace ("los problemas relacionados con el desarrollo ordenado del individuo no están relacionados con los de la evolución de los organismos a través del tiempo"), [33] por ser inconsistentes con los conceptos aceptados de causalidad. Este conflicto entre evo-devo y neodarwinismo es el foco de un tratamiento de la longitud de un libro del filósofo Ron Amundson [34] (ver también Scholl y Pigliucci, 2015 [35] ). En la teoría de la evolución como frecuencias genéticas cambiantes que prevaleció en ese momento, las causas evolutivas son "fuerzas" que actúan como presiones de masa (es decir, los efectos agregados de innumerables eventos individuales) cambiando las frecuencias de los alelos (ver Cap. 4 de [36] ), por lo que el desarrollo no calificaba como una causa evolutiva. Un comentario de 1985 ampliamente citado sobre las "restricciones del desarrollo" [37] defendía la importancia de las influencias del desarrollo, pero no anclaba esta afirmación en una teoría de la causalidad, una deficiencia señalada por los críticos, por ejemplo, Reeve y Sherman (1993) defendieron el programa adaptacionista (contra los desarrollistas y la famosa crítica del adaptacionismo de Gould y Lewontin ), argumentando que el argumento de las "restricciones del desarrollo" simplemente reafirma la idea de que el desarrollo da forma a la variación, sin explicar cómo prevalecen tales preferencias contra la presión de la selección. [38] Mayr (1994) [39] insistió en que el pensamiento desarrollista estaba "desesperadamente confundido" porque el desarrollo es una causa próxima y no evolutiva. De esta manera, el pensamiento desarrollista fue recibido en los años 1980 y 1990 como especulación sin una base rigurosa en teorías causales, una actitud que persiste (por ejemplo, Lynch , 2007 [40] ).
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En respuesta a estos reproches, los desarrollistas concluyeron que la genética de poblaciones no puede proporcionar una explicación completa de la causalidad evolutiva : [41] en cambio, una explicación estadística seca de los cambios en las frecuencias genéticas a partir de la genética de poblaciones debe complementarse con una explicación biológica húmeda de los cambios en la organización genética-evolutiva (llamada "explicación del linaje" en [42] ). Las creencias de que (1) la biología del desarrollo nunca se integró en la Síntesis Moderna y (2) la genética de poblaciones debe complementarse con narrativas alternativas de la causalidad del desarrollo, ahora se repiten ampliamente en la literatura evo-devo y se dan explícitamente como motivaciones para la reforma a través de una Síntesis Evolutiva Extendida . [43]
La propuesta de reconocer formalmente el proceso de introducción como una causa evolutiva [3] ofrece una resolución diferente a este conflicto. Según esta propuesta, la clave para entender la tesis estructuralista de los biólogos del desarrollo era una teoría genética de poblaciones que no existía anteriormente para las consecuencias de los sesgos en la introducción . Los autores criticaron el razonamiento clásico por enmarcar la eficacia de las tendencias variacionales como una cuestión de evolución por presión mutacional, es decir, la transformación de poblaciones por mutación recurrente. Argumentaron que, si los sesgos generativos son importantes, esto no puede deberse a que compitan con la selección como fuerzas bajo la teoría de frecuencias genéticas cambiantes, sino a que actúan antes de la selección, a través de la introducción. Así, la teoría de los sesgos de llegada propone que las disposiciones generativas de un sistema genético-desarrollista (es decir, sus tendencias a responder a la perturbación genética de maneras preferenciales) dan forma a la evolución al mediar sesgos en la introducción. La teoría, que se aplica tanto a los sesgos mutacionales como a los de desarrollo, aborda cómo dichas preferencias pueden ser efectivas para dar forma al curso de la evolución incluso cuando está en funcionamiento la selección fuerte.
La evidencia sistemática de los efectos predichos de los sesgos de introducción comenzó a aparecer a partir de estudios experimentales de adaptación en bacterias y virus. [44] [9] Desde 2017, este apoyo se ha ampliado para incluir resultados cuantitativos sistemáticos de la adaptación de laboratorio y resultados similares pero menos extensos del análisis retrospectivo de adaptaciones naturales rastreadas hasta el nivel molecular (ver más abajo). El caso empírico de que los sesgos en la mutación dan forma a la adaptación se considera establecido para fines prácticos como el pronóstico evolutivo (por ejemplo, [45] ). Sin embargo, las implicaciones de la teoría no se han probado críticamente con respecto a los rasgos morfológicos y de comportamiento en animales y plantas que son los objetivos tradicionales de la teoría evolutiva (ver Cap. 9 de [15] ). Por lo tanto, se ha establecido la relevancia de la teoría para la adaptación molecular, pero la importancia para la evo-devo sigue sin estar clara. La teoría a veces aparece asociada con pedidos de reforma por parte de los defensores de la evo-devo (por ejemplo, [46] [47] ), aunque todavía no ha aparecido en libros de texto ni en tratamientos amplios de los desafíos de la biología evolutiva (por ejemplo, [48] [49] ).
El tipo de causalidad dual propuesta por la teoría ha sido explicada con la analogía de "Escalar el Monte Probable". [50] [2] Imaginemos un robot en un paisaje montañoso accidentado, escalando mediante un proceso estocástico de dos pasos de propuesta y aceptación. En el paso de propuesta, el robot extiende sus extremidades para probar varios asideros, y en el paso de aceptación, el robot se compromete y cambia su posición. Si el paso de aceptación está sesgado a favor de asideros más altos, el escalador ascenderá. Pero también se puede imaginar un sesgo en el paso de propuesta, por ejemplo, el robot puede probar más asideros a la izquierda que a la derecha. Entonces el proceso dual de propuesta-aceptación mostrará tanto un sesgo hacia arriba debido a un sesgo en la aceptación, como un sesgo hacia la izquierda debido a un sesgo en la propuesta. Si el paisaje es accidentado, el ascenso terminará en un pico local que (debido al sesgo de propuesta) tenderá a estar a la izquierda del punto de partida. En un paisaje perfectamente liso, el escalador simplemente se desplazará en espiral hacia la izquierda hasta alcanzar el único pico global. En cualquier caso, la trayectoria del escalador está sujeta a un doble sesgo. Estos dos sesgos no son presiones que compiten para determinar una frecuencia alélica: actúan en pasos diferentes, a lo largo de dimensiones no idénticas.
El doble efecto predicho por la teoría fue demostrado originalmente con un modelo genético-poblacional de una caminata adaptativa de 1 paso con 2 opciones, [3] es decir, el escalador enfrenta dos opciones ascendentes, una con un coeficiente de selección más alto y la otra con una tasa de mutación más alta. Una característica clave del modelo es que ninguna de las alternativas está presente en la población inicial: deben ser introducidas. En la adaptación simulada bajo este modelo, la población frecuentemente alcanza la fijación para el alelo favorecido mutacionalmente, aunque no sea la opción más apta. La forma del modelo es agnóstica con respecto a si los sesgos son mutacionales o de desarrollo. El trabajo teórico posterior (abajo) ha generalizado sobre la teoría de las caminatas de un paso, y también ha considerado caminatas adaptativas a más largo plazo en paisajes de aptitud complejos . La implicación general para la evolución paralela es que los sesgos en la introducción pueden contribuir fuertemente al paralelismo. La implicación general para la direccionalidad y repetibilidad de las caminatas adaptativas es simplemente que algunos caminos son más favorables evolutivamente debido a que son favorables mutacionalmente. La implicación general para la previsibilidad a largo plazo de los resultados, por ejemplo, fenotipos particulares, es que algunos fenotipos son más fáciles de encontrar que otros debido a efectos mutacionales, y dichos efectos pueden moldear fuertemente la distribución de fenotipos evolucionados.
La aplicación de la teoría a los problemas de evo-devo y autoorganización se basa formalmente en el concepto de un mapa genotipo-fenotipo (GP). El código genético , por ejemplo, es un mapa GP que induce asimetrías en fenotipos mutacionalmente accesibles. Considere la evolución del fenotipo Met (aminoácido) codificado por el genotipo ATG (codón). Un cambio fenotípico de Met a Val requiere una mutación de ATG a GTG; un cambio de Met a Leu puede ocurrir por 2 mutaciones diferentes (ATG a CTG o TTG); un cambio de Met a Ile puede ocurrir por 3 mutaciones diferentes (a ATT, ATC o ATA). Si cada tipo de mutación genética tiene la misma tasa, es decir, sin sesgo de mutación per se , el mapa GP induce 3 tasas diferentes de introducción de los fenotipos alternativos Val, Leu e Ile. Debido a este sesgo en la introducción, se favorece la evolución de Met a Ile, y esto no se debe a un sesgo mutacional (en el sentido de un sesgo que refleja los mecanismos de mutagénesis), sino más bien a un mapeo asimétrico de fenotipos a genotipos mutacionalmente accesibles.
Como se señaló anteriormente, en el caso más simple del efecto "Probable escalada al monte", se puede considerar a un escalador que se enfrenta a sólo dos opciones fijas: hacia arriba y hacia la izquierda, o hacia arriba y hacia la derecha. Este caso se modela utilizando simulaciones de, [3] y se le da un tratamiento más completo por [4] En general, el comportamiento limitante de la evolución a medida que el suministro de nuevas mutaciones se vuelve arbitrariamente pequeño, es decir, como , se denomina dinámica de "fijación del origen". [19] La aproximación de fijación del origen para elegir entre las opciones izquierda y derecha y (respectivamente) en el modelo de Yampolsky-Stoltzfus se da por lo siguiente:
donde (o ) y (o ) son la tasa de mutación y el coeficiente de selección para la alternativa izquierda (o derecha), y suponiendo que la probabilidad de fijación . En el modelo de Yampolsky-Stoltzfus, esta aproximación es buena para .
Para recorridos de 1 paso en condiciones de fijación del origen, el comportamiento dado por la ecuación ( 1 ) se generaliza de 2 a muchas alternativas. Por ejemplo, Cano, et al. (2022) [7] consideran un gen modelo con muchas mutaciones beneficiosas diferentes y, en condiciones de bajo suministro de mutaciones, los efectos del sesgo de mutación son proporcionales al espectro de cambios adaptativos.
Cuando no es muy pequeño, pueden estar presentes simultáneamente diferentes alelos beneficiosos, compitiendo y ralentizando la adaptación, un efecto conocido como interferencia clonal . La interferencia clonal reduce el efecto del sesgo de mutación en modelos de evolución en espacios genéticos finitos: los alelos favorecidos por la mutación todavía tienden a llegar antes, pero antes de alcanzar la fijación, los alelos que surgen más tarde y que son más beneficiosos pueden competir con ellos, mejorando el efecto de las diferencias de aptitud. En la condición más extrema, cuando todos los alelos beneficiosos posibles están presentes de manera confiable en una población grande, el alelo más apto gana de manera determinista y no hay lugar para un efecto de sesgo de mutación. [7] [51] Dicho de otra manera, cuando todos los alelos beneficiosos están presentes y la selección determina al ganador, la probabilidad de éxito es 1 para el alelo más apto y 0 para todos los demás alelos. Por lo tanto, en un modelo genético con un conjunto finito de mutaciones beneficiosas, se espera que la influencia del sesgo de mutación sea más fuerte cuando pero que disminuya a medida que se hace grande.
La influencia de la mutación bajo diversos grados de interferencia clonal se puede cuantificar con precisión utilizando el método de regresión de Cano, et al (2022). [7] Supongamos que el número esperado de cambios de una clase dada de cambios mutacionales definidos por los estados inicial y final es directamente proporcional al producto de (1) la frecuencia del estado inicial y (2) la tasa de mutación elevada a la potencia de , es decir,
Tomando el logaritmo de esta ecuación se obtiene
donde es el logaritmo de la constante de proporcionalidad. Por lo tanto, cuando se desconoce, se puede estimar como el coeficiente de regresión de log(cuentas) sobre log(cuentas esperadas). Las simulaciones de un modelo genético (figura a la derecha de [7] ) muestran un rango desde un suministro de mutación bajo hasta un suministro de mutación bajo. Si bien este enfoque se desarrolló para evaluar cómo el espectro de mutación influyó en los cambios de sentido adaptativos (definidos por un codón inicial y un aminoácido final), la ecuación refleja un marco genérico aplicable a cualquier clase de cambio definida por mutación.
Cabe señalar que estas consideraciones se aplican a espacios genéticos finitos. En un espacio genético infinito, la interferencia clonal sigue ralentizando la tasa de adaptación debido a la competencia, pero no evita un efecto de sesgo de mutación porque siempre hay alelos alternativos favorecidos por la mutación entre la clase de alelos más aptos. [52] [6]
En general, si existe un conjunto de pasos posibles, cada uno con una probabilidad , entonces la probabilidad de paralelismo se obtiene sumando los cuadrados, . De la definición de varianza o coeficiente de variación se desprende que (véase el Recuadro 2 de [52] o el Cap. 8 de [15] )
Es decir, el paralelismo aumenta con cualquier cosa que reduzca el número de opciones o aumente la heterogeneidad de sus posibilidades (medida por o ). Este resultado valida la intuición de Shull [53] de que "es una prueba de la fe en las leyes del azar imaginar que deberían producirse cambios idénticos una y otra vez si las posibilidades son infinitas y las probabilidades iguales" (p. 448). En la medida en que la heterogeneidad en refleja la heterogeneidad en las posibilidades mutacionales, la mutación contribuye al paralelismo.
En particular, para el caso de la dinámica de fijación de origen, cada valor de es un producto de un término de origen mutacional y un término de fijación, de modo que la heterogeneidad en cualquiera de ellos contribuye de manera similar a las posibilidades de paralelismo, y es posible dividir los efectos de la mutación y la selección para explicar la repetibilidad de la evolución. [52] En condiciones de fijación de origen, y suponiendo , se deduce que [54]
donde y son coeficientes de variación para vectores de coeficientes de selección y tasas de mutación, respectivamente. Los ejemplos numéricos en el Cuadro 2 de [52] sugieren que la mutación a veces contribuye más al paralelismo que la selección, aunque los autores señalan que en el denominador anterior se confunden los efectos de la mutación y la selección de una manera oculta (porque, en la práctica, refleja el conjunto de caminos que son suficientemente favorecidos por la selección y lo suficientemente mutacionalmente probables para ser observados).
Para una visión sistemática de los efectos a largo plazo de la evolución en el espacio genotípico discreto, considere las 4 perspectivas siguientes, centrándose en la influencia de un espectro de mutación (característico de algún sistema en evolución) en varias formas de definir las probabilidades de evolución (siguiendo el tratamiento de [52] ):
Existen resultados teóricos relacionados con cada una de estas perspectivas. Por ejemplo, en una simulación de caminatas adaptativas de genes codificadores de proteínas en el contexto de un paisaje NK abstracto , [8] el efecto de un sesgo de mutación GC-AT es alterar la composición de la secuencia de proteínas de una manera cualitativamente consistente con la analogía de Climbing Mount Probable (arriba). Cada caminata adaptativa comienza con una secuencia aleatoria y termina en algún pico local; la dirección de la caminata y el pico final dependen del sesgo de mutación. [8] Por ejemplo, las caminatas adaptativas bajo un sesgo de mutación hacia GC dan como resultado proteínas que tienen más de los aminoácidos con codones ricos en GC (Gly, Ala, Arg, Pro), y de la misma manera, las caminatas adaptativas bajo el sesgo AT dan como resultado proteínas con más de los aminoácidos con codones ricos en AT (Phe, Tyr, Met, Ile, Asn, Lys). En un paisaje accidentado, el efecto inicial es similar, pero las caminatas adaptativas son más cortas. [8] Es decir, el sesgo de mutación impone una preferencia (en los recorridos adaptativos) por pasos, caminos y picos locales que se enriquecen con resultados favorecidos por el sesgo de mutación. Esto ilustra el concepto de una tendencia direccional en la que el sistema se mueve de forma acumulativa en una dirección particular a lo largo de un eje de composición.
La influencia del sesgo de transición-transversión se ha explorado utilizando paisajes de aptitud empírica para los sitios de unión de factores de transcripción. [55] Cada paisaje se basa en generar miles de fragmentos diferentes de 8 nucleótidos y medir qué tan bien se unen a un factor de transcripción particular. Cada pico en cada paisaje es accesible por un conjunto de caminos hechos de pasos que son cambios de nucleótidos, cada uno siendo una transición o una transversión. Entre todos los cambios genéticos posibles, la relación de transiciones a transversiones es 1:2. Sin embargo, la colección de caminos que conducen a un pico dado (en un paisaje empírico dado) tiene una composición de transición-transversión específica que puede diferir de 1:2. De la misma manera, cualquier sistema en evolución tiene un sesgo de transición-transversión particular en la mutación. Cuanto más coincida el sesgo de mutación (del sistema en evolución) con el sesgo de composición (del paisaje), más probable es que el sistema en evolución encuentre el pico. [55] Por lo tanto, para un sistema en evolución dado con su sesgo de transición-transversión característico, algunos paisajes son más navegables que otros. La navegabilidad se maximiza cuando el sesgo de mutación del sistema en evolución coincide con el sesgo de composición del paisaje. [55]
Finalmente, en lugar de organizar los genotipos por aptitud (en términos de picos, caminos ascendentes y conjuntos de caminos que conducen a un pico), podemos organizar los genotipos por fenotipo utilizando un mapa genotipo-fenotipo . Un fenotipo dado identifica una red en el espacio de genotipos que incluye todos los genotipos con ese fenotipo. [56] Un sistema en evolución puede difundirse de manera neutral dentro de la red de genotipos con el mismo fenotipo, pero se supone que las conversiones entre fenotipos no son neutrales. Cada red definida fenotípicamente tiene una encontrabilidad que es, como primera aproximación, una función del número de genotipos en la red. [5] [57] Por ejemplo, utilizando el código genético canónico como un mapa genotipo-fenotipo, el fenotipo Leucina tiene 6 codones mientras que Triptófano tiene 1: La leucina es más encontrable porque hay más caminos mutacionales de genotipos que no son Leucina. Esta idea se puede aplicar a la forma en que los pliegues de ARN (considerados como fenotipos) se asignan a las secuencias de ARN. Por ejemplo, las simulaciones evolutivas muestran que los pliegues de ARN con más secuencias son más fáciles de encontrar, y esto se debe a la forma en que son sobremuestreados por la mutación. [5] Se ha planteado un punto similar con respecto a las subestructuras de las redes reguladoras [58] (ver también [57] ).
Los resultados anteriores se aplican, como antes, a espacios finitos. En espacios infinitos, el conjunto de mutaciones beneficiosas restantes a explorar es infinito e incluye un suministro infinito de opciones mutacionalmente favorecidas y mutacionalmente desfavorecidas. Por lo tanto, la evolución en espacios infinitos puede continuar para siempre en la dirección mutacionalmente favorecida sin disminución del efecto mutacional que se aplica en el corto plazo, por ejemplo, uno podría considerar la ecuación ( 1 ) para un espacio infinito de este tipo. El modelo de Gomez, et al (2020) [6] permite una adaptación ilimitada a través de dos rasgos, uno con una mayor tasa de mutación beneficiosa y el otro con mayores beneficios selectivos. En este modelo, el sesgo de mutación sigue siendo importante en la evolución a largo plazo incluso cuando el suministro de mutaciones es muy alto.
La teoría de los sesgos en el proceso de introducción como causa de la orientación o dirección en la evolución puede contrastarse con otras teorías que han sido utilizadas por los biólogos evolucionistas para razonar sobre el papel de la variación en la evolución:
En relación con estas teorías, la teoría de los sesgos de llegada tiene implicaciones distintivas, algunas de las cuales están respaldadas empíricamente como se describe a continuación, por ejemplo, el resultado más frecuente de un proceso adaptativo como la aparición de resistencia a los antibióticos no es necesariamente el más beneficioso, pero a menudo es un resultado moderadamente beneficioso favorecido por una alta tasa de origen mutacional. Asimismo, la teoría implica que la evolución puede tener direcciones que no son adaptativas, o tendencias que no son óptimas, una implicación que un comentarista del libro de Arthur [46] encontró "perturbadora". [65] Esta teoría se define, no por ningún problema, taxón, nivel de organización o campo de estudio en particular, sino por un mecanismo definido a nivel de genética de poblaciones, a saber, la capacidad de los sesgos en la introducción para imponer sesgos en la evolución. Algunas implicaciones son las siguientes (véase [2] ).
Los efectos no requieren neutralidad ni tasas de mutación elevadas . A diferencia de la teoría de la evolución por presión mutacional explorada (y rechazada) por Haldane y otros, las disposiciones variacionales bajo la teoría de los sesgos de llegada no dependen de la evolución neutral y no requieren tasas de mutación elevadas. [3]
Los sesgos graduados pueden tener efectos graduados . A diferencia de lo que implica el lenguaje de "restricciones" o "límites" empleado en las apelaciones históricas a fuentes internas de dirección en la evolución, la teoría de los sesgos de llegada no es determinista y no requiere una distinción absoluta entre formas posibles e imposibles. En cambio, la teoría es probabilística y los sesgos graduados pueden tener efectos graduados. [3]
Dependencia del régimen en relación con la genética de poblaciones . Según la teoría, los sesgos de variación no tienen un efecto garantizado independiente de los detalles de la genética de poblaciones. La influencia de los sesgos de mutación alcanza un máximo (influencia proporcional) en condiciones de fijación del origen y puede desaparecer casi por completo en condiciones de altos niveles de suministro de mutaciones. [7]
Paridad en los sesgos de fijación y de origen (en condiciones limitantes) . En el pensamiento neodarwinista clásico, la selección gobierna y da forma a la evolución, mientras que la variación desempeña un papel pasivo de suministro de materiales. Por el contrario, en condiciones limitantes de fijación de origen, la teoría de los sesgos de llegada establece una condición de paridad tal que (por ejemplo) un sesgo doble en la fijación y un sesgo doble en la introducción tienen ambos el mismo efecto doble en las posibilidades de evolución. [19]
Generalidad con respecto a las fuentes de sesgo variacional . En la literatura evolutiva, los sesgos de mutación, las "restricciones" del desarrollo y la autoorganización en el sentido de facilidad de localización se tratan como temas separados. Según la teoría de los sesgos de llegada, todos ellos son manifestaciones del mismo tipo de mecanismo genético de poblaciones en el que los sesgos en la introducción de variantes imponen sesgos en la evolución. Cualquier sesgo a corto plazo es un sesgo mutacional en el sentido de una diferencia en las tasas de dos conversiones genotípicas completamente especificadas, o puede tratarse como un esquema de agregación fenotípica diferencial sobre genotipos (véase el Cuadro 2 de [52] ).
Además de estas implicaciones directas, en la literatura han surgido algunas implicaciones más sofisticadas o indirectas.
Asociaciones no causales inducidas por mutación y selección. Debido a una dependencia dual de la mutación y la selección, la distribución de cambios adaptativos puede mostrar asociaciones no causales de tasas de mutación y coeficientes de selección, algo similar a la paradoja de Berkson , como se sugiere en el capítulo 8 de [15] y desarrollado con más detalle por Gitschlag, et al (2023). [66]
Condiciones para la composición y descomposición de causas. En condiciones limitantes de fijación del origen, las probabilidades de evolución reflejan dos factores multiplicados entre sí, que representan sesgos en la introducción y sesgos en la fijación, como en la ecuación ( 1 ). Por lo tanto, existen condiciones en las que es posible cuantificar y comparar directamente las influencias disposicionales de la mutación y la selección. Este enfoque ya se ha utilizado en algunos argumentos empíricos que se abordan a continuación. [67] [68] [50] (Recuadro 2 de [52] ).
Disminución sesgada del espectro de mutaciones beneficiosas . En cualquier caso de un sistema que se adapta mediante mutación y selección, existe un conjunto de posibles mutaciones beneficiosas, caracterizado por una distribución de coeficientes de selección y tasas de mutación. Como la adaptación se produce de manera sesgada hacia la mutación, este espectro de posibles mutaciones beneficiosas se agota de manera sesgada. La teoría de esta disminución [69] es relevante para el trabajo experimental que muestra que "los cambios en los espectros de mutación mejoran el acceso a mutaciones beneficiosas". [70] Es decir, la favorabilidad observada experimentalmente de los cambios en los espectros de mutación depende de un patrón de disminución sesgada de mutaciones beneficiosas que es en sí mismo un signo de adaptación sesgada hacia la mutación.
Recientemente se ha resumido la evidencia de la teoría; por ejemplo, Gomez et al. (2020) [6] presentan una tabla que enumera ocho estudios diferentes que brindan evidencia del efecto del sesgo de mutación en la adaptación, y el capítulo 9 de Mutation, Randomness and Evolution [15] está dedicado al apoyo empírico de la teoría (ver también [2] [52] ). Se espera que los sesgos en la introducción influyan en la evolución, ya sea neutral o adaptativa, pero un efecto en la evolución neutral no se considera intuitivamente sorprendente o controvertido, por lo que no se le presta mucha atención. En cambio, los relatos de la evidencia se centran en la adaptación sesgada por la mutación, porque esto resalta cómo las predicciones de la teoría chocan con la concepción clásica de la mutación como una presión débil fácilmente superada por la selección, según el argumento de las "presiones opuestas" de Fisher y Haldane. [3]
La evidencia directa de que el espectro de mutación moldea el espectro de cambios adaptativos proviene de estudios que manipulan el espectro de mutación directamente. En un estudio, [9] se desarrolló resistencia a cefotaxima repetidamente, utilizando 3 cepas de E. coli con diferentes espectros de mutación : tipo salvaje, mutH y mutT . El espectro de mutaciones de resistencia entre las cepas evolucionadas mostró los mismos patrones de mutaciones espontáneas que las cepas parentales. Específicamente, las transversiones favorecidas por mutT (bloque de barras de la izquierda) están altamente enriquecidas entre los aislados resistentes de los progenitores mutT (azul en la figura adjunta), y de la misma manera, las cepas resistentes de los progenitores mutH (rojo) tienden a tener las mutaciones de transición de nucleótidos favorecidas por mutH (bloque de barras del centro). Por lo tanto, cambiar el espectro de mutación cambia el espectro de cambios adaptativos de manera correspondiente.
Otro estudio [12] mostró que la cepa AR2 de P. fluorescens se adaptó a la pérdida de motilidad abrumadoramente (> 95% del tiempo) mediante un cambio específico, un cambio A289C en el gen ntrB , mientras que la cepa Pf0-2x se adaptó a través de diversos cambios en varios genes. El patrón en los derivados de AR2 se rastreó hasta un punto crítico mutacional. Debido a que el comportamiento del punto crítico se asoció principalmente con diferencias sinónimas entre las dos cepas, los experimentadores pudieron usar ingeniería genética para eliminar el punto crítico de AR2 y agregarlo a Pf0-2x, sin cambiar la secuencia de aminoácidos codificada. Esto invirtió el patrón cualitativo de los resultados, de modo que el AR2 modificado (diseñado para eliminar el punto crítico) se adaptó a través de diversos cambios, mientras que el Pf0-2x modificado con el punto crítico diseñado se adaptó a través del cambio A289C el 80% del tiempo.
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Un uso diferente de la evidencia disponible es centrarse en la idea de los efectos graduados, que distingue la teoría de los sesgos de llegada de la noción intuitiva de "restricciones" o "límites" sobre las formas posibles. En particular, se pueden dejar de lado los efectos dramáticos asociados con los puntos calientes y los alelos mutadores, y considerar los efectos de los sesgos cuantitativos ordinarios en las mutaciones de nucleótidos. Una serie de estudios han establecido que los sesgos modestos de varias veces en la mutación pueden tener un efecto de varias veces en la evolución, y algunos estudios indican una relación aproximadamente proporcional entre las tasas de mutación y las probabilidades de un cambio adaptativo. [11] [10] [71] [72] [73]
Por ejemplo, Sackman et al. (2017) [10] estudiaron la evolución paralela en cuatro bacteriófagos relacionados. En cada caso, adaptaron 20 cultivos en paralelo y luego secuenciaron una muestra del cultivo adaptado para identificar las mutaciones causales. Los resultados mostraron una marcada preferencia por las transiciones de nucleótidos, 29:5 por las rutas (barras blancas y negras en la figura de la derecha) y 74:6 por los eventos. [10]
En un estudio de resistencia a la rifampicina en Pseudomonas aeruginosa , MacLean, et al (2010) [74] midieron los coeficientes de selección y la frecuencia de evolución para 35 mutaciones de resistencia en el gen rpoB (ARN polimerasa), y reportaron tasas de mutación para 11 de estas. Las tasas de mutación varían en un rango de 30 veces. La frecuencia con la que aparece una variante resistente en el conjunto de 284 cultivos replicados se correlaciona fuertemente y aproximadamente de forma lineal con la tasa de mutación (figura a la derecha). Esto no se explica por una correlación entre los coeficientes de selección y las tasas de mutación, que no están correlacionadas (ver Cap. 9 de [15] ).
Como se explicó anteriormente, la influencia del espectro de mutación en el espectro de cambios adaptativos se puede capturar en un solo parámetro , definido como un coeficiente de regresión binomial de los recuentos observados en los recuentos esperados de un modelo mutacional. [7] Con base en consideraciones teóricas, los valores esperados de varían de 0 (sin influencia) a 1 (influencia proporcional). Este método fue aplicado por Cano, et al. [7] a 3 grandes conjuntos de datos de cambios adaptativos, comparando un modelo basado en medidas independientes del espectro de mutación con cambios adaptativos previamente identificados en estudios de (1) resistencia clínica a antibióticos de Mycobacterium tuberculosis , (2) adaptación de laboratorio en E. coli , y (3) adaptación de laboratorio de la levadura Saccharomyces cerevisiae al estrés ambiental. En cada caso, , lo que indica una influencia aproximadamente proporcional del sesgo de mutación. Los autores informan que esto no se debe solo a la influencia del sesgo de transición-transversión, porque se aplica tanto al sesgo de transición-transversión como a los otros aspectos del espectro de mutación de nucleótidos . [7]
Un último uso de la evidencia disponible es considerar la gama de condiciones naturales bajo las cuales la teoría puede ser relevante. Mientras que los estudios de laboratorio pueden utilizarse para establecer la causalidad y evaluar los tamaños de los efectos, no proporcionan una guía directa sobre dónde se aplica la teoría en la naturaleza. Como se señala en [52] , la mayoría de los estudios de adaptación no incluyen un análisis genético que identifique mutaciones específicas, y en los raros casos en los que se intenta identificar mutaciones causales, los resultados típicamente implican solo un número muy pequeño de cambios que están sujetos a cuestiones de interpretación. [75] Por lo tanto, la estrategia seguida en estudios clave [72] [11] [13] ha sido centrarse en casos confiables de adaptación en los que los efectos funcionales propuestos de las supuestas mutaciones adaptativas se han verificado utilizando técnicas de genética.
Payne, et al [72] buscaron un efecto de sesgo de transición entre mutaciones causantes de resistencia a antibióticos en cepas clínicamente identificadas de Mycobacterium tuberculosis , que exhibe un fuerte sesgo de mutación hacia las transiciones de nucleótidos. [76] Compararon la relación transición-transversión observada con la expectativa nula de 1:2 en ausencia de sesgo de mutación. Usando dos bases de datos curadas diferentes, encontraron relaciones transición:transversión de 1755:1020 y 1771:900, es decir, enriquecimientos 3,4 veces y 3,9 veces sobre el nulo, respectivamente. También aprovecharon el caso especial de reemplazos de Met a Ile, que pueden tener lugar por 1 transición (ATG a ATA) o 2 transversiones diferentes (ATG a ATT o ATC). Esta relación 1:2 de posibilidades nuevamente representa una expectativa nula para efectos independientes del sesgo de mutación. De hecho, las mutaciones en los aislados resistentes tienen proporciones de transición-transversión de 88:49 y 96:39 (para los 2 conjuntos de datos), es decir, 3,6 y 4,9 veces por encima de las expectativas nulas. Este resultado no puede deberse a la selección a nivel de aminoácidos, porque los cambios son todos de Met a Ile. La importancia de este resultado no es que el sesgo de mutación solo funcione cuando las opciones son selectivamente indistinguibles: en cambio, la lección es que el sesgo hacia las transiciones de nucleótidos es aproximadamente 4 veces mayor tanto para el caso de Met a Ile como para las sustituciones que cambian aminoácidos en general.
Un metaanálisis de estudios publicados sobre adaptación paralela en la naturaleza implica un alcance taxonómico mucho más amplio. [11] En este estudio, los autores seleccionaron un conjunto de datos que abarca 10 casos publicados de adaptación paralela rastreados hasta el nivel molecular, incluidos casos bien conocidos que involucran ajuste espectral , resistencia a toxinas naturales como los glucósidos cardíacos [77] y la tetrodotoxina [ 78] [79], fermentación del intestino anterior, etc. Los resultados que se muestran a continuación (tabla) indican una relación transición-transversión de 132:99, un enriquecimiento de 2,7 veces en relación con la expectativa nula de 1:2 (la relación de caminos, que es menos sensible a los valores extremos, es 27:28, un enriquecimiento de 2 veces). Por lo tanto, este estudio muestra que se observa un sesgo hacia las transiciones en casos bien conocidos de adaptación paralela en diversos taxones, incluidos animales y plantas.
Finalmente, Storz et al. [13] analizaron los cambios en la afinidad de la hemoglobina asociados con la adaptación a la altitud en las aves. Específicamente, estudiaron el efecto del sesgo de CpG , una tasa de mutación mejorada en los sitios CpG debido a los efectos de la metilación de la citosina en el daño y la reparación, que se encuentra ampliamente en mamíferos y aves. [80] Recopilaron un conjunto de datos que constaba de 35 pares coincidentes de especies de aves de gran y baja altitud. En cada caso, se evaluaron las hemoglobinas en busca de diferencias funcionales que resultaron en una mayor afinidad por el oxígeno en las especies de gran altitud. Los cambios en la afinidad plausiblemente vinculados a la adaptación implicaron 10 caminos diferentes encontrados un total de 22 veces diferentes. Seis de los 10 caminos involucraron mutaciones de CpG, mientras que solo 1 se esperaría por casualidad; y 10 de los 22 eventos involucraron mutaciones de CpG, mientras que solo 2 se esperarían por casualidad (ambas diferencias fueron significativas). Este enriquecimiento de cambios genéticos con probabilidad de mutación respalda la teoría de los sesgos de llegada y proporciona más evidencia de que los efectos predecibles del sesgo de mutación son importantes para comprender la adaptación en la naturaleza.
La teoría del sesgo de llegada se ha descrito como una teoría transversal [3] [1] [2] [15] porque propone una base causal (en genética de poblaciones) para diversos tipos de afirmaciones preexistentes para las cuales una base causal es desconocida o está mal especificada.
El contexto para la aplicación de la teoría se ilustra en esta figura (derecha). A la izquierda se muestran detalles de mutación y desarrollo que son responsables de las tendencias en la generación de variación (varigénesis), es decir, tendencias anteriores a la selección o deriva. A la derecha se muestran patrones evolutivos observables que posiblemente podrían explicarse por estas tendencias. La flecha verde es una teoría (la teoría de los sesgos de llegada o alguna teoría alternativa) que especifica las condiciones de una relación causa-efecto que vincula las tendencias variacionales con las tendencias evolutivas. Aplicar una teoría en este contexto es generar hipótesis o explicaciones evolutivas que apelan a los detalles internos de mutación y desarrollo (a la izquierda) para explicar los patrones evolutivos (a la derecha) a través de las condiciones de causalidad especificadas por la teoría. Por ejemplo, el comentario de Darwin de que las leyes de variación "no guardan relación" con las estructuras construidas por la selección sugeriría que no hay condiciones bajo las cuales los detalles internos de la izquierda expliquen los patrones de la derecha. Las otras teorías sugieren que las tendencias variacionales pueden influir en la evolución bajo ciertas condiciones. Por ejemplo, la teoría de la presión mutacional se aplica cuando las tasas de mutación son altas y no encuentran oposición por parte de la selección, por lo que tiene un rango limitado de aplicaciones. La teoría de la genética cuantitativa evolutiva se puede aplicar de manera muy amplia a la evolución de caracteres cuantitativos, pero la teoría (tal como se ha desarrollado hasta ahora) no sugiere que los sesgos de mutación tendrán mucho impacto. [85] [86] [87] Por el contrario, la teoría del sesgo de llegada podría aplicarse de manera amplia y permite un papel importante para las tendencias variacionales en la conformación de las tendencias evolutivas.
Aunque hoy parece intuitivamente obvio, la teoría no surgió formalmente hasta 2001; por ejemplo, como se señaló anteriormente, los genetistas de poblaciones no propusieron la teoría en la década de 1980 para responder a un desafío evo-devo que literalmente exigía reconocer sesgos en la introducción de variación. Esta aparición tardía se ha atribuido a un "punto ciego" debido a múltiples factores, [15] incluyendo una tradición de argumentos verbales que minimizan el papel de la mutación, una tendencia a asociar la causalidad con procesos que cambian las frecuencias de las variantes en lugar de procesos que crean variantes, y un argumento formal de la genética de poblaciones que no se extiende a la evolución a partir de nuevas mutaciones.
En concreto, cuando Haldane [61] y Fisher [88] preguntaron si las tendencias de mutación podían influir en la evolución, plantearon la cuestión como una cuestión de eficacia de la presión de mutación (abajo), y concluyeron que, como las tasas de mutación son bajas, la mutación es una fuerza débil, importante sólo en el caso especial de tasas de mutación anormalmente altas sin oposición de la selección. Su concepción de la causalidad evolutiva se basaba en la selección, que opera modificando las frecuencias de los alelos disponibles, por lo que trataron la mutación recurrente de la misma manera. Su conclusión es correcta para el caso de la evolución a partir de la variación permanente.
En términos más generales, en el pensamiento de la Síntesis Moderna, se suponía que la evolución se derivaba de un proceso a corto plazo de cambio de frecuencias de alelos disponibles. [89] [90] En este proceso, la mutación normalmente no es importante excepto cuando el foco está en alelos de baja frecuencia mantenidos por una presión de mutación deletérea (ver Genética de poblaciones: Mutación ), por ejemplo, Edwards (1977) [91] abordó la genética de poblaciones teórica sin considerar la mutación en absoluto; Lewontin (1974) [92] afirmó que "prácticamente no hay ninguna conclusión cualitativa o cuantitativa bruta sobre la estructura genética de las poblaciones en la teoría determinista que sea sensible a pequeños valores de migración, o cualquiera que dependa de las tasas de mutación" (p. 267).
El argumento de las "presiones opuestas" de Haldane-Fisher fue utilizado repetidamente por los principales pensadores para rechazar el pensamiento estructuralista o internalista (ejemplos en [2] o Cap. 6 de [15] ), por ejemplo, Fisher (1930) afirmó que "Todo el grupo de teorías que atribuyen a mecanismos fisiológicos hipotéticos, que controlan la ocurrencia de mutaciones, un poder de dirigir el curso de la evolución, debe dejarse de lado, una vez que se abandona la teoría de la herencia de la mezcla". Setenta años después, Gould (2002), citando a Fisher (1930), escribió que "Dado que la ortogénesis solo puede operar cuando la presión de mutación se vuelve lo suficientemente alta como para actuar como un agente de cambio evolutivo, los datos empíricos sobre tasas bajas de mutación suenan como la sentencia de muerte del internalismo". (p. 510) [93]
De esta manera, los argumentos de la genética de poblaciones se utilizaron para rechazar, en lugar de apoyar, las afirmaciones especulativas sobre el papel de las tendencias variacionales. La falla en el argumento de Haldane-Fisher, señalado en [3] es que trata la mutación solo como una presión sobre las frecuencias de los alelos existentes, no como una causa del origen de nuevos alelos. Cuando los alelos relevantes para el resultado de la evolución están ausentes inicialmente, los sesgos en la introducción pueden imponer fuertes sesgos en el resultado. Por lo tanto, la aparición tardía de esta teoría arroja luz sobre cuán estrechamente estaba vinculado el pensamiento de la Síntesis Moderna con el supuesto de variación permanente [95] y con la teoría de las fuerzas. [15] Estos compromisos siguen resonando en fuentes contemporáneas, por ejemplo, en un libro blanco estadounidense respaldado por SSE , SMBE , ASN , ESA y otras sociedades profesionales relevantes, Futuyma et al (2001) [94] afirman, como un hecho, que la evolución está cambiando las frecuencias genéticas, identificando las principales causas de la "evolución" (así definida) como la selección y la deriva (figura).
Sin embargo, hacia finales del siglo XX, los teóricos comenzaron a notar que la dinámica a largo plazo depende de eventos de introducción mutacional no contemplados en la teoría clásica. [16] [18] [17] En la literatura reciente, el supuesto de evolución a partir de variación permanente rara vez se hace explícito, por ejemplo, [96] . [97] Más comúnmente, la evolución a partir de variación permanente se presenta como una opción a considerar junto con la evolución a partir de nuevas mutaciones. [98] [19] [99]
Paralelismo y predictibilidad . La aplicación de la teoría al paralelismo se aborda más arriba. La tendencia a que determinados resultados se repitan en la evolución no es simplemente una función de la selección, sino que también refleja sesgos en la introducción debido a la accesibilidad diferencial por mutación (o, en el caso de los fenotipos, por mutación y desarrollo alterado). En revisiones recientes sobre predicción [52] [45] se aplica la teoría al papel de los sesgos de mutación en la contribución a la repetibilidad de la evolución.
Repartiendo la responsabilidad causal de los patrones entre mutación y selección . En el caso de la dinámica de fijación del origen, las disposiciones evolutivas pueden atribuirse a una combinación de mutación y selección, y es posible, en principio, desentrañar estas contribuciones, como en un análisis de los efectos regulatorios frente a los estructurales en la evolución [67] o los patrones de reemplazo de aminoácidos en la evolución de las proteínas. [50]
Evo-devo , mapas genotipo-fenotipo y facilidad de búsqueda . La aplicación de la teoría de los sesgos de llegada al desarrollo y los fenotipos está mediada por el concepto de un mapa genotipo-fenotipo. A la derecha se muestra un ejemplo sencillo de un sesgo inducido por un mapa genotipo-fenotipo. Un sistema en evolución se difunde de forma neutral dentro de la red genotípica de su fenotipo y, ocasionalmente, puede saltar a otro fenotipo. A partir de la red inicial de genotipos que codifican el fenotipo P0, hay mutaciones que conducen a redes genotípicas para P1 y P2. Sin embargo, el número de mutaciones que conducen desde la red inicial a P2 es 4 veces mayor, lo que ilustra la idea de que, para un sistema genético-de desarrollo determinado, algunos fenotipos son más accesibles a las mutaciones. Esto no es lo mismo que un sesgo de mutación per se (una asimetría causada por los detalles de la mutagénesis), pero puede tener el mismo efecto en un modelo genético-poblacional. [3] En este caso, si todas las mutaciones ocurren al mismo ritmo, la tasa total de introducción de mutaciones de P2 es 4 veces mayor que la de P1: este sesgo se puede asignar al modelo de Yampolsky-Stoltzfus y tendría las mismas implicaciones que un sesgo de mutación de 4 veces.
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En la evolución a corto plazo, lo que importa es la distribución de fenotipos inmediatamente accesibles mutacionalmente. Sin embargo, en la evolución a largo plazo, se pueden esperar dos efectos diferentes que se pueden explicar con la figura de la derecha, después de la Fig. 4 de Fontana (2002). [56] Las redes muestran los genotipos que corresponden a 3 fenotipos diferentes, P0, P1 y P2. Con el tiempo, un sistema puede difundirse de manera neutral entre diferentes genotipos con los mismos fenotipos. Rara vez puede ocurrir un salto de un fenotipo a otro. En el corto plazo, la evolución depende solo de lo que es inmediatamente accesible desde un punto dado en el espacio de genotipos. En el mediano plazo, la evolución depende de la accesibilidad de redes de fenotipos alternativos, en relación con la red inicial, por ejemplo, comenzando con P0, P2 es dos veces más accesible que P1, aunque P1 y P2 tienen el mismo número de genotipos. A largo plazo, lo que importa es la capacidad total de encontrar un fenotipo entre todos los demás, lo que (como primera aproximación) es una cuestión de la cantidad de genotipos (y, más precisamente, es una cuestión de la superficie total de la red accesible a otros fenotipos de alta aptitud). En este caso, P0 es más fácil de encontrar que P1 y P2 porque tiene el doble de genotipos. El sesgo variacional hacia fenotipos más numerosos se denomina "sesgo de fenotipo" por Dingle, et al (2022) [82] (véase también [57] ).
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Este efecto de facilidad de búsqueda es la base formal de los argumentos empíricos y teóricos en los estudios de la facilidad de búsqueda de motivos de redes reguladoras [58] o familias de pliegues de ARN. [82] En la figura de la derecha, Dingle, et al. (2022) [82] presentan evidencia de una sorprendente tendencia a que los pliegues de ARN más comunes en la naturaleza coincidan con los pliegues más ampliamente distribuidos en el espacio de secuencias.
La teoría de los sesgos de llegada, propuesta en 2001, aparece en varios llamamientos posteriores a la reforma, en relación con la visión neodarwinista de la Síntesis Moderna. Según Arthur , [46] es parte de un enfoque desarrollista de la evolución que enfatiza los efectos internos de organización de la "reprogramación del desarrollo" sobre la variación. En un marco diferente, según [15] [2] la eficacia de los sesgos de llegada socava el compromiso histórico de los teóricos de ver la evolución como un proceso de cambio de frecuencias genéticas en un acervo genético abundante, dominado por fuerzas de acción de masas, y es parte de un movimiento más amplio (que comenzó durante la revolución molecular) que se aleja del neodarwinismo de la Síntesis Moderna y se dirige hacia una versión del mutacionismo basada en la genética de poblaciones. La teoría también ha sido invocada en la literatura de la Síntesis Evolutiva Extendida bajo el título de Sesgo de desarrollo . [47]
La teoría de los sesgos de llegada se centra en un tipo de causalidad genética de poblaciones que vincula los sesgos generativos intrínsecos que actúan antes de la selección con tendencias evolutivas predecibles. Se distingue de otras ideas que carecen del mismo enfoque en la causalidad, en los sesgos intrínsecos o en el proceso de introducción.
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En las fuentes clásicas, la evolución por "presión mutacional" significa la transformación masiva de una población por conversión mutacional, como en Wilson y Bossert (1971, p. 42 [100] [101] ). La evaluación general de esta teoría, siguiendo a Haldane (1932) [102] y Fisher (1930), [88] es que la evolución por presión mutacional es improbable porque requiere altas tasas de mutación sin oposición de la selección. Kimura argumentó aún más pesimistamente que la transformación por presión mutacional tomaría tanto tiempo que puede ignorarse para fines prácticos. [62] Sin embargo, trabajos empíricos y teóricos posteriores mostraron que la teoría puede ser valiosa en casos como la pérdida de un rasgo complejo codificado por muchos loci, por ejemplo, la pérdida de la esporulación en poblaciones experimentales de B. subtilis , un caso en el que la tasa de mutación para la pérdida del rasgo se estimó como un valor inusualmente alto, . [103]
Así, tanto la teoría de la presión mutacional como la teoría de los sesgos de llegada describen formas en las que el proceso de mutación puede ser una influencia importante, pero se centran en diferentes modos de causalidad: influyendo en el proceso de fijación (presión mutacional) o en el proceso de introducción (sesgo de llegada). La eficacia de las tendencias mutacionales a través de estos dos modos es completamente diferente; por ejemplo, solo la teoría de la presión mutacional se basa en altas tasas de mutación sin oposición de la selección.
La genética cuantitativa evolutiva, el cuerpo teórico que se centra en los rasgos cuantitativos altamente poligénicos, hace una predicción particular sobre los efectos mutacionales que tiene cierto respaldo empírico. En la teoría estándar para un conjunto de rasgos cuantitativos, la variación permanente está representada por una matriz de varianzas y covarianzas, que depende (de manera compleja) de la entrada mutacional representada por una matriz. La divergencia fenotípica tenderá a estar alineada (en el espacio fenotípico) con la dimensión de mayor variación, , y este efecto predicho de la variación permanente se ha visto repetidamente. [104] [105] Este efecto (explicado con más detalle en Sesgo de desarrollo ) se llama adaptación "a lo largo de líneas genéticas de menor resistencia" y podría reformularse (con la variación en un papel positivo) como adaptación a lo largo de líneas de combustible variacional máximo. Cuando la divergencia también se alinea con , esto sugiere que la variabilidad mutacional da forma a la divergencia, pero esta correlación circunstancial tiene otras interpretaciones y no se toma como evidencia decisiva. [106]
El uso del sesgo de mutación en el sentido de un efecto asimétrico sobre las medias de los rasgos no forma parte del marco estándar. Cuando se incluye el sesgo de mutación en los modelos de un único rasgo cuantitativo bajo selección estabilizadora, el resultado es un pequeño desplazamiento respecto del valor óptimo. [87] [86] [85]
De este modo, los modelos de genética cuantitativa evolutiva se centran en un tipo diferente de problema, de modo que no existe una traducción simple entre (por ejemplo) los efectos de los sesgos y los efectos de los mismos en la introducción.
Las explicaciones evolutivas a menudo se han basado en un paradigma de "explicación del equilibrio" (cap. 5 de [36] ) en el que los resultados se explican apelando a lo que es selectivamente óptimo, sin tener en cuenta la historia o los detalles del proceso (como se explica en [38] ). Sin embargo, la atención se ha centrado en las últimas décadas en la idea de "contingencia", es decir, la idea de que el resultado de la evolución no se puede explicar como el punto final predecible o predefinido de un proceso determinista, sino que toma un camino que no se puede predecir fácilmente, o que solo se puede predecir conociendo los detalles de las condiciones de partida y la dinámica posterior. La contingencia "mutacional" se refiere a los casos en los que un evento de la evolución está asociado distintivamente con una mutación particular, o un punto crítico mutacional, por ejemplo, [107] en el sentido de que el cambio evolutivo no habría sucedido de la manera observada si la mutación distintiva no hubiera ocurrido de la manera inferida.
Esta noción difiere de la teoría de sesgos en el proceso de introducción porque es un concepto explicativo (en lugar de un mecanismo), aplicado en explicaciones idiográficas , es decir, que explican eventos únicos (eventos simbólicos), [108] La teoría de sesgos en el proceso de introducción es una teoría de causalidad general: el resultado de aplicar con éxito la teoría es asignar, no una explicación simbólica, sino una explicación general como este patrón en el que ocurre con más frecuencia que lo que es causado por un sesgo en la introducción debido a la mayor probabilidad de conversión mutacional-desarrollista .
El concepto de "restricción" es complicado. [109] Green y Jones (2016) [110] sostienen que los biólogos evolucionistas lo utilizan como un concepto explicativo flexible en lugar de como una forma de referirse a una teoría causal específica, es decir, una restricción es un factor con cierta influencia limitante que lo hace predictivo, incluso si la base causal de esta influencia no está clara.
Una noción simple de restricción del desarrollo es que algunas formas fenotípicas no se observan, debido a que es imposible (o al menos muy difícil) generarlas a través del desarrollo [111] , por ejemplo, los ciempiés con un número par de segmentos portadores de patas. [112] Es decir, la restricción es una explicación de la inexistencia de fenotipos basada en un efecto variacional (ausencia), dentro de un paradigma centrado en dar cuenta de los patrones de existencia de fenotipos.
Otras referencias a la "restricción" implican diferencias graduadas en lugar de la diferencia absoluta entre formas posibles e imposibles, por ejemplo, [37] Mientras que la efectividad de los sesgos absolutos no requiere una teoría causal especial (porque una forma imposible desde el punto de vista del desarrollo es una forma imposible desde el punto de vista evolutivo), la idea de los sesgos graduados plantea cuestiones de causalidad, debido al conflicto con el argumento clásico de las "presiones opuestas" de Haldane-Fisher, que sostiene que las meras tendencias variacionales son ineficaces porque las tasas de mutación son pequeñas. El influyente artículo sobre las "restricciones del desarrollo" de Maynard Smith, et al. (1985) [37] señaló este problema sin proporcionar una solución. Los defensores de la "restricción" fueron criticados por no proporcionar un mecanismo. [38] Este es el problema que Yampolsky y Stoltzfus [3] intentaron remediar.
Sin embargo, la teoría de los sesgos de llegada no se puede relacionar fácilmente con el concepto de "restricción", debido a que este último se utiliza ampliamente como sinónimo de "factor". En la literatura sobre evo-devo , el término "restricción" se reemplaza cada vez más por referencias al sesgo de desarrollo . Sin embargo, el concepto de sesgo de desarrollo a menudo se asocia con alguna idea de variación facilitada o capacidad de evolución , mientras que la teoría de los sesgos de llegada solo se ocupa de las consecuencias genéticas de las poblaciones de los sesgos arbitrarios en la generación de variación.
La teoría de los sesgos de llegada no requiere ni implica variación facilitada o mutación dirigida y no es por sí misma una teoría de la evolución de la capacidad evolutiva . Los modelos genéticos de población utilizados para ilustrar la teoría, y los casos empíricos invocados en apoyo de la teoría, se centran en los efectos de diferentes formas de sesgo de mutación, donde el sesgo siempre es relativo a alguna dimensión distinta de la aptitud, por ejemplo, sesgo de transición-transversión, [72] sesgo CpG, [13] o la asimetría de dos rasgos con diferentes mutabilidades. [6] Es decir, la teoría no supone que los sesgos sean beneficiosos con respecto a la aptitud, y no propone que la mutación contribuya de alguna manera a la adaptación por separado del efecto de la selección (contra [113] ). De hecho, muchos modelos ilustran la eficacia de los sesgos de llegada centrándose en un caso donde los resultados más favorecidos mutacionalmente no son las opciones más aptas, como en el modelo original de Yampolsky-Stoltzfus, donde una elección tiene una tasa de mutación más alta pero un beneficio de aptitud más pequeño, y la otra tiene un beneficio de aptitud más alto pero una tasa de mutación más pequeña. La teoría no supone que los resultados favorecidos por mutaciones sean más adecuados ni que sean menos adecuados.
El proceso de adaptación se produce en dos escalas temporales. A corto plazo, la selección natural simplemente ordena la variación ya presente en una población, mientras que a largo plazo evolucionan genotipos muy diferentes de los que estaban presentes inicialmente mediante la acumulación de nuevas mutaciones. El primer proceso se describe mediante la teoría matemática de la genética de poblaciones. Sin embargo, esta teoría comienza definiendo un conjunto fijo de genotipos y no puede proporcionar un análisis satisfactorio del segundo proceso porque no permite que surja ningún tipo genuinamente nuevo.
Desde la época de Fisher, un supuesto de trabajo implícito en el estudio cuantitativo de la dinámica evolutiva es que las leyes cualitativas que gobiernan la evolución a largo plazo pueden extrapolarse a partir de los resultados obtenidos para el proceso a corto plazo. Sostenemos que esta extrapolación no es precisa. Los dos procesos son cualitativamente diferentes entre sí. Una diferencia obvia es que los cambios mutacionales que causan la transición entre un conjunto de frecuencias de genotipos, cerca de su equilibrio a corto plazo, y el siguiente conjunto son aleatorios incluso en poblaciones grandes.
Casi todos los modelos teóricos en genética de poblaciones se pueden clasificar en uno de dos tipos principales. En un tipo de modelo, se supone que las mutaciones con efectos selectivos estipulados están presentes en la población como una condición inicial ... El segundo tipo principal de modelos permite que las mutaciones ocurran a intervalos aleatorios de tiempo, pero se supone que las mutaciones son selectivamente neutrales o casi neutrales.
Una especie, familia, orden o clase determinada puede mutar más fácilmente hacia ciertos fenotipos que hacia otros... Desde el punto de vista evolutivo, el espectro de mutación de un grupo puede ser más importante que muchas de sus características morfológicas o fisiológicas. Éstas determinan sus posibilidades de evolución. La mayoría de ellas no se explotan.
En la evolución, la selección puede decidir el ganador de un juego dado, pero el desarrollo define a los jugadores de manera no aleatoria (p. 665)
Los biólogos del desarrollo destacan de diversas maneras: (1) cuán indirecto es cualquier control genético durante ciertas etapas de la epigénesis; (2) que el sistema determina por causalidad descendente qué constituyentes genómicos se almacenan en forma no expresada versus aquellos que se expresan en el fenotipo; (3) que el sesgo en la introducción de variación fenotípica puede ser más importante para la evolución fenotípica direccional que la clasificación por selección.
Esto me lleva a mi punto final. Si queremos entender la evolución, debemos recordar que es un proceso que ocurre en poblaciones, no en individuos. Los animales individuales pueden cavar, nadar, trepar o galopar, y también se desarrollan, pero no evolucionan. Intentar una explicación de la evolución en términos del desarrollo de los individuos es cometer precisamente ese error de reduccionismo fuera de lugar del que a veces se acusa a los genetistas. [p. 45]
Los problemas relacionados con el desarrollo ordenado del individuo no están relacionados con los de la evolución de los organismos a través del tiempo.
La irrelevancia evolutiva de la biología del desarrollo se sostuvo sobre la base de argumentos filosóficos, metodológicos y, a veces, incluso históricos, desde mediados del siglo XX hasta finales del siglo XX... No sé cómo refutar los argumentos de irrelevancia de los neodarwinistas. Todavía no está claro cómo se resolverá este dilema.
Desde que el trabajo clásico de Fisher (1930) y Haldane (1932) estableció la debilidad de la mutación direccional en comparación con la selección, se ha sostenido en general que el sesgo direccional en la variación no producirá un cambio evolutivo frente a la selección opuesta. Esta posición merece un nuevo examen.
Algunas analogías pueden ser útiles aquí. Al explicar por qué ciertos rasgos predominan en la naturaleza en lugar de otros concebibles, los biólogos evolutivos actúan un poco como los físicos que estudian estados estables en sistemas termodinámicos o los astrónomos que estudian disposiciones espaciales de estrellas y galaxias. En cada caso, el investigador examina los productos de procesos históricos que se desarrollan a lo largo de siglos debido a las interacciones de entidades particulares. Los productos de estos procesos son explicables, a veces incluso predecibles, sin un conocimiento detallado de la historia individual de cada entidad. Esto es así porque, para un conjunto dado de condiciones, un gran número de historias individuales distintas tienden a converger en un pequeño número de estados estables. Por ejemplo, la observación de que las rocas se acumulan en los valles de las montañas se puede explicar sin conocer la trayectoria precisa de cada roca.
Lo que me sorprende es la cantidad de literatura actual en la que esa distinción [próxima-última] todavía se ignora o se confunde. Debo haber leído en los últimos dos años cuatro o cinco artículos y un libro sobre desarrollo y evolución. Ahora bien, el desarrollo, la decodificación del programa genético, es claramente una cuestión de causas próximas. La evolución, igualmente clara, es una cuestión de causas evolutivas. Y, sin embargo, en todos estos artículos y en ese libro los dos tipos de causas estaban irremediablemente mezclados.
En una amplia gama de taxones, el sesgo de mutación explica una proporción no despreciable de casos de evolución genética paralela (Stern y Orgogozo 2008, Bailey et al. 2017, 2018, Stoltzfus y McCandlish 2017). Por ejemplo, un elegante estudio sobre la adaptación a grandes altitudes en aves encontró una evolución paralela, en parte debido al sesgo de mutación en los sitios CpG (Storz et al. 2019). Cuando se muestrean de forma insuficiente mutaciones altamente beneficiosas debido al sesgo mutacional existente, es posible que se fijen en su lugar otras mutaciones de menor efecto pero más frecuentes. Este patrón se observó en poblaciones replicadas en evolución de bacteriófagos (Sackman et al. 2017), donde la mutación con el mayor efecto de adaptación no fue la que alcanzó la fijación con mayor frecuencia, porque su tasa de mutación fue menor que la de otras mutaciones con menores efectos de adaptación.
{{cite journal}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)A lo largo de este capítulo y en otros lugares he hablado de la selección como el poder supremo, pero su acción depende absolutamente de lo que nosotros, en nuestra ignorancia, llamamos variabilidad espontánea o accidental. Supongamos que un arquitecto se ve obligado a construir un edificio con piedras sin cortar, caídas de un precipicio. La forma de cada fragmento puede considerarse accidental; sin embargo, la forma de cada uno ha sido determinada por la fuerza de la gravedad, la naturaleza de la roca y la pendiente del precipicio, eventos y circunstancias, todos los cuales dependen de leyes naturales;
pero no hay relación
entre estas leyes y el propósito para el cual el constructor utiliza cada fragmento. De la misma manera, las variaciones de cada criatura están determinadas por leyes fijas e inmutables; pero estas
no tienen relación
con la estructura viviente que se construye lentamente mediante el poder de la selección, ya sea natural o artificial [énfasis añadido por el editor]
{{cite journal}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)La frecuencia de cada aminoácido es proporcional a la probabilidad de su aparición a través de una mutación.
Se supondrá que todos los genes son estables y no se tendrán en cuenta las mutaciones [p. 3]
La teoría determinista depende críticamente de los parámetros de selección. Prácticamente no hay ninguna conclusión cualitativa o cuantitativa general sobre la estructura genética de las poblaciones en la teoría determinista que sea sensible a pequeños valores de migración, o ninguna que dependa de las tasas de mutación. [p. 267]
La tasa de cambio evolutivo no está limitada por la aparición de nuevas mutaciones favorables (p. 99)
Si son correctos, los cálculos de Behe confundirían de un plumazo a generaciones de genetistas matemáticos, que han demostrado repetidamente que las tasas evolutivas no están limitadas por la mutación. Behe, por sí solo, se enfrenta a Ronald Fisher, Sewall Wright, JBS Haldane, Theodosius Dobzhansky, Richard Lewontin, John Maynard Smith y a cientos de sus talentosos colaboradores y descendientes intelectuales. A pesar de la incómoda existencia de perros, repollos y palomas buchonas, todo el corpus de la genética matemática, desde 1930 hasta hoy, está completamente equivocado. Michael Behe, el bioquímico repudiado de la Universidad de Lehigh, es el único que ha hecho bien sus cálculos. ¿Cree usted? La mejor forma de averiguarlo es que Behe envíe un artículo matemático a The Journal of Theoretical Biology, por ejemplo, o a The American Naturalist, cuyos editores lo enviarían a evaluadores calificados.