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Secuencia de consenso de Kozak

La secuencia consenso de Kozak ( consenso de Kozak o secuencia de Kozak ) es un motivo de ácido nucleico que funciona como sitio de inicio de la traducción de proteínas en la mayoría de los transcritos de ARNm de eucariotas . [1] Considerada como la secuencia óptima para iniciar la traducción en eucariotas , la secuencia es un aspecto integral de la regulación de proteínas y la salud celular en general, además de tener implicaciones en las enfermedades humanas. [1] [2] Garantiza que una proteína se traduzca correctamente a partir del mensaje genético, mediando el ensamblaje de ribosomas y el inicio de la traducción. Un sitio de inicio incorrecto puede dar lugar a proteínas no funcionales. [3] A medida que se ha estudiado más, han surgido expansiones de la secuencia de nucleótidos, bases de importancia y excepciones notables. [1] [4] [5] La secuencia lleva el nombre del científico que la descubrió, Marilyn Kozak . Kozak descubrió la secuencia mediante un análisis detallado de secuencias genómicas de ADN. [6]

La secuencia de Kozak no debe confundirse con el sitio de unión ribosomal (RBS), que es la tapa 5 ' de un ARN mensajero o un sitio de entrada interno al ribosoma (IRES).

Secuencia

La secuencia de Kozak se determinó mediante la secuenciación de 699 ARNm de vertebrados y se verificó mediante mutagénesis dirigida al sitio . [7] Aunque inicialmente se limitó a un subconjunto de vertebrados ( es decir , humanos, vacas, gatos, perros, pollos, cobayas, hámsteres, ratones, cerdos, conejos, ovejas y Xenopus ), estudios posteriores confirmaron su conservación en eucariotas superiores en general. [1] La secuencia se definió como 5'- -3' (la notación de nucleobases IUPAC se resume aquí) donde: [7](gcc)gccRccAUGG

  1. Los nucleótidos subrayados indican el codón de inicio de la traducción , que codifica la metionina .
  2. Las letras mayúsculas indican bases altamente conservadas , es decir, la secuencia 'AUGG' es constante o rara vez cambia, o nunca. [8]
  3. 'R' indica que siempre se observa una purina ( adenina o guanina ) en esta posición ( siendo la adenina más frecuente según Kozak)
  4. una letra minúscula indica la base más común en una posición donde la base , no obstante, puede variar
  5. la secuencia entre paréntesis (gcc) tiene un significado incierto.

El AUG es el codón de iniciación que codifica un aminoácido de metionina en el extremo N de la proteína. (Rara vez, GUG se utiliza como codón de iniciación, pero la metionina sigue siendo el primer aminoácido, ya que es el met-ARNt del complejo de iniciación que se une al ARNm). La variación dentro de la secuencia de Kozak altera la "fuerza" de la misma. La fuerza de la secuencia Kozak se refiere a la favorabilidad de la iniciación, que afecta la cantidad de proteína que se sintetiza a partir de un ARNm determinado. [4] [9] El nucleótido A del "AUG" se delinea como +1 en secuencias de ARNm con la base anterior marcada como -1. Para un consenso "fuerte", los nucleótidos en las posiciones +4 (es decir, G en el consenso) y −3 (es decir, A o G en el consenso) en relación con el nucleótido +1 deben coincidir con el consenso (no hay una posición 0). ). Un consenso "adecuado" tiene sólo uno de estos sitios, mientras que un consenso "débil" no tiene ninguno. Los cc en −1 y −2 no se conservan tanto, pero contribuyen a la resistencia general. [10] También hay evidencia de que una G en la posición -6 es importante en el inicio de la traducción. [4] Si bien las posiciones +4 y −3 en la secuencia de Kozak tienen la mayor importancia relativa en el establecimiento de un contexto de iniciación favorable, se descubrió que un motivo CC o AA en −2 y −1 era importante en el inicio de la traducción en Plantas de tabaco y maíz. [11] Se descubrió que la síntesis de proteínas en la levadura estaba muy afectada por la composición de la secuencia de Kozak en la levadura, y el enriquecimiento de adenina daba como resultado niveles más altos de expresión genética. [12] Una secuencia de Kozak subóptima puede permitir que PIC explore más allá del primer sitio AUG y comience la iniciación en un codón AUG aguas abajo. [13] [2]

Un logotipo de secuencia que muestra las bases más conservadas alrededor del codón de iniciación de más de 10.000 ARNm humanos . Las letras más grandes indican una mayor frecuencia de incorporación. Tenga en cuenta el tamaño más grande de A y G en la posición 8 (−3, posición Kozak) y en G en la posición 14, que corresponde a la posición (+4) en la secuencia Kozak.

ensamblaje de ribosomas

El ribosoma se ensambla en el codón de inicio (AUG), ubicado dentro de la secuencia de Kozak. Antes del inicio de la traducción, el complejo de preiniciación (PIC) realiza el escaneo. El PIC consta de la 40S (subunidad ribosómica pequeña) unida al complejo ternario eIF2 -GTP-intiatorMet tRNA (TC) para formar el ribosoma 43S. Con la ayuda de varios otros factores de iniciación ( eIF1 y eIF1A, eIF5 , eIF3 , proteína de unión poliA ), se recluta en el extremo 5 'del ARNm. El ARNm eucariota está cubierto con un nucleótido 7-metilguanosina (m7G) que puede ayudar a reclutar el PIC en el ARNm e iniciar el escaneo. Este reclutamiento en la tapa 5' de m7G está respaldado por la incapacidad de los ribosomas eucariotas para traducir el ARNm circular, que no tiene extremo 5'. [14] Una vez que el PIC se une al ARNm, escanea hasta alcanzar el primer codón AUG en una secuencia de Kozak. [15] [16] Este escaneo se conoce como el mecanismo de escaneo de iniciación.

Una descripción general de la iniciación eucariota que muestra la formación del PIC y el método de iniciación de escaneo.

El mecanismo de exploración de iniciación comienza cuando el PIC se une al extremo 5 'del ARNm. La exploración es estimulada por las proteínas Dhx29 y Ddx3/Ded1 y eIF4 . [1] Dhx29 y Ddx3/Ded1 son helicasas de caja DEAD que ayudan a desenrollar cualquier estructura secundaria de ARNm que pueda dificultar el escaneo. [17] La ​​exploración de un ARNm continúa hasta que se alcanza el primer codón AUG en el ARNm, esto se conoce como la "Primera regla AUG". [1] Si bien existen excepciones a la "Primera regla AUG", la mayoría de las excepciones tienen lugar en un segundo codón AUG que se encuentra de 3 a 5 nucleótidos aguas abajo del primer AUG, o dentro de los 10 nucleótidos del extremo 5 'del ARNm. [18] En el codón AUG, el codón de ARNm reconoce un anticodón de ARNt de metionina. [19] Tras el emparejamiento de bases con el codón de inicio, el eIF5 en el PIC ayuda a hidrolizar un trifosfato de guanosina (GTP) unido al eIF2. [20] [21] Esto conduce a un reordenamiento estructural que compromete al PIC a unirse a la subunidad ribosomal grande (60S) y formar el complejo ribosómico (80S). Una vez que se forma el complejo ribosomal 80S, comienza la fase de elongación de la traducción.

El primer codón de inicio más cercano al extremo 5' de la cadena no siempre se reconoce si no está contenido en una secuencia tipo Kozak. Lmx1b es un ejemplo de un gen con una secuencia consenso de Kozak débil. [22] Para el inicio de la traducción desde dicho sitio, se requieren otras características en la secuencia de ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de iniciación. Pueden ocurrir excepciones a la primera regla AUG si no está contenida en una secuencia similar a Kozak. Esto se llama escaneo con fugas y podría ser una forma potencial de controlar la traducción durante el inicio. [23] Para el inicio de la traducción desde dicho sitio, se requieren otras características en la secuencia de ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de iniciación.

Se cree que el PIC se detiene en la secuencia de Kozak por interacciones entre eIF2 y los nucleótidos −3 y +4 en la posición de Kozak. [24] Este estancamiento permite que el codón de inicio y el anticodón correspondiente formen el enlace de hidrógeno correcto . La secuencia consenso de Kozak es tan común que la similitud de la secuencia alrededor del codón AUG con la secuencia Kozak se utiliza como criterio para encontrar codones de inicio en eucariotas. [25]

Diferencias con la iniciación bacteriana.

El mecanismo de exploración de iniciación, que utiliza la secuencia de Kozak, se encuentra sólo en eucariotas y tiene diferencias significativas con la forma en que las bacterias inician la traducción. La mayor diferencia es la existencia de la secuencia Shine-Dalgarno (SD) en el ARNm de las bacterias. La secuencia SD está ubicada cerca del codón de inicio, lo que contrasta con la secuencia de Kozak que en realidad contiene el codón de inicio. La secuencia de Shine Dalgarno permite que la subunidad 16S de la subunidad del ribosoma pequeño se una inmediatamente al codón de inicio AUG (o alternativo). Por el contrario, el escaneo a lo largo del ARNm da como resultado un proceso de selección más riguroso para el codón AUG que en las bacterias. [26] Un ejemplo de promiscuidad de codones de inicio bacterianos se puede ver en el uso de los codones de inicio alternativos UUG y GUG para algunos genes. [27]

Las transcripciones de Archaeal utilizan una combinación de secuencia SD, secuencia Kozak e iniciación sin líder . Se sabe que Haloarchaea tiene una variante de la secuencia consenso de Kozak en sus genes Hsp70 . [28]

Mutaciones y enfermedades

Marilyn Kozak demostró, mediante un estudio sistemático de mutaciones puntuales, que cualquier mutación de una secuencia de consenso fuerte en la posición -3 o en la posición +4 daba como resultado un inicio de traducción muy deteriorado tanto in vitro como in vivo . [29] [30]

Displasia campomélica, un trastorno que provoca problemas esqueléticos, reproductivos y/o de las vías respiratorias. [31] La displasia campomélica puede ser el resultado de una mutación relacionada con Kozak en el gen SOX9 . [32]

Las investigaciones han demostrado que una mutación de G—>C en la posición −6 del gen de la β-globina (β+45; humano) alteró la función del fenotipo hematológico y biosintético. Esta fue la primera mutación encontrada en la secuencia de Kozak y mostró una disminución del 30% en la eficiencia de traducción. Fue encontrado en una familia del sudeste de Italia que padecía talasemia intermedia . [4]

Se hicieron observaciones similares con respecto a las mutaciones en la posición -5 del codón de inicio, AUG. La citosina en esta posición, a diferencia de la timina, mostró una traducción más eficiente y una mayor expresión del receptor de adhesión plaquetaria, la glicoproteína Ibα en humanos. [33]

Las mutaciones en la secuencia de Kozak también pueden tener efectos drásticos sobre la salud humana; en particular, ciertas formas de cardiopatía congénita son causadas por mutaciones en la secuencia Kozak en la región no traducida 5' del gen GATA4 . El gen GATA4 es responsable de la expresión genética en una amplia variedad de tejidos, incluido el corazón. [34] Cuando la guanosina en la posición -6 en la secuencia Kozak de GATA4 se muta a una citosina, se produce una reducción en los niveles de proteína GATA4, lo que conduce a una disminución en la expresión de genes regulados por el factor de transcripción GATA4 y vinculados a el desarrollo de comunicación interauricular. [35]

La capacidad de la secuencia de Kozak para optimizar la traducción puede dar como resultado nuevos codones de iniciación en la región típicamente no traducida del extremo 5' (5' UTR) del transcrito de ARNm. La mutación AG a A fue descrita por Bohlen et al. (2017) en una región similar a Kozak en el gen SOX9 que creó un nuevo codón de inicio de traducción en un marco de lectura abierto fuera del marco . El codón de iniciación correcto se ubicó en una región que no coincidía con la secuencia de consenso de Kozak tan estrechamente como lo hacía la secuencia circundante del nuevo sitio de iniciación aguas arriba, lo que resultó en una eficiencia de traducción reducida de la proteína SOX9 funcional. El paciente en el que se detectó esta mutación había desarrollado displasia campomélica acampomelica , un trastorno del desarrollo que causa problemas esqueléticos, reproductivos y de las vías respiratorias debido a una expresión insuficiente de SOX9 . [32]

Variaciones en la secuencia consenso.

El consenso de Kozak se ha descrito de diversas formas como: [36]

 65432-+234(gcc)gccRccAUGG (Kozak 1987) AGNNAUGN ANNAUGG ACCAUGG (Spotts et al., 1997, mencionado en Kozak 2002) GACACCAUGG ( H. sapiens HBB, HBD , R. norvegicus Hbb , etc.)

Ver también

Referencias

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