stringtranslate.com

DDX3X

La helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X es una enzima que en los humanos está codificada por el gen DDX3X . [5] [6] [7]

Función

Las proteínas de la caja DEAD , caracterizadas por el motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supuestas helicasas de ARN . Están implicadas en una serie de procesos celulares que implican la alteración de la estructura secundaria del ARN, como la iniciación de la traducción , el empalme nuclear y mitocondrial y el ensamblaje de ribosomas y espliceosomas . Con base en sus patrones de distribución, se cree que algunos miembros de esta familia están involucrados en la embriogénesis, la espermatogénesis y el crecimiento y la división celular. Este gen codifica una proteína de la caja DEAD, que interactúa específicamente con la proteína central del virus de la hepatitis C, lo que produce un cambio en la ubicación intracelular. Este gen tiene un homólogo ubicado en la región no recombinante del cromosoma Y. La secuencia de la proteína es 91% idéntica entre este gen y el homólogo ligado al cromosoma Y. [7]

Tráfico subcelular

DDX3X realiza sus funciones en el núcleo y el citoplasma de la célula , saliendo del núcleo a través de la vía de exportación nuclear exportina-1/CRM1 . Inicialmente se informó que el dominio de helicasa DDX3X era necesario para esta interacción, mientras que las características canónicas de la vía de tráfico, a saber, la presencia de una señal de exportación nuclear (NES) en DDX3X y la unión de Ran-GTP a exportina-1, eran prescindibles. [8] Desde entonces se ha demostrado que la unión de DDX3X a, y el tráfico por, exportina-1 no requiere el dominio de helicasa DDX3X y depende explícitamente de NES y Ran-GTP. [9]

Papel en el cáncer

La DDX3X está implicada en muchos tipos diferentes de cáncer. Por ejemplo, se expresa de forma anormal en células de cáncer epitelial de mama en las que su expresión es activada por HIF1A durante la hipoxia . [10] La mayor expresión de DDX3X por HIF1A en la hipoxia se inicia por la unión directa de HIF1A al elemento de respuesta de HIF1A , [10] como se verificó con inmunoprecipitación de cromatina y ensayo de reportero de luciferasa . Dado que la expresión de DDX3X se ve afectada por la actividad de HIF1A, la colocalización de estas proteínas también se ha demostrado en muestras de tumores de xenoinjerto MDA-MB-231 . [10]

Se ha informado que en las células HeLa, DDX3X controla la progresión del ciclo celular a través de la ciclina E1 . [11] Más específicamente, se ha demostrado que DDX3X se une directamente al 5' UTR de la ciclina E1, facilitando así la traducción de la proteína. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de proteína de la ciclina E1 media la transición de la entrada en la fase S. [11]

La supervivencia, migración y proliferación del melanoma se ve afectada por la actividad de DDX3X. [12] Las células de melanoma con baja expresión de DDX3X exhiben una alta capacidad migratoria, baja tasa de proliferación y sensibilidad reducida al vemurafenib . Mientras que las células con alta expresión de DDX3X son sensibles a los fármacos, más proliferativas y menos migratorias. Estos fenotipos se pueden explicar por los efectos traduccionales en el factor de transcripción del melanoma MITF . [12] El 5' UTR del ARNm de MITF contiene un regulón de ARN complejo ( IRES ) que está unido y activado por DDX3X. La activación del IRES conduce a la traducción del ARNm de MITF. Los ratones inyectados con células de melanoma con un IRES eliminado muestran una progresión tumoral más agresiva que incluye un aumento de la metástasis pulmonar . [12] Curiosamente, el DDX3X en el melanoma se ve afectado por vemurafenib a través de un mecanismo no descubierto . Se desconoce cómo se regula negativamente la expresión de DDX3X con la presencia de vemurafenib. Sin embargo, los niveles reducidos de DDX3X durante el tratamiento farmacológico explican el desarrollo de células resistentes a los fármacos que se detectan frecuentemente con una baja expresión de MITF . [12] [13] [14]

Importancia clínica

Las mutaciones del gen DDX3X están asociadas con el meduloblastoma . [15] [16] [17] En el melanoma, la baja expresión del gen está relacionada con una mala supervivencia libre de metástasis a distancia . [12] Además, el nivel de ARNm de DDX3X es menor en biopsias de melanoma posteriores a una recaída coincidentes para pacientes que reciben vemurafenib y en tumores en progresión.

Las mutaciones del gen DDX3X también causan el síndrome DDX3X , que afecta predominantemente a mujeres y se presenta con retraso o discapacidad del desarrollo, autismo , TDAH y bajo tono muscular .

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000215301 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000787 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Lahn BT, Page DC (octubre de 1997). "Coherencia funcional del cromosoma Y humano". Science . 278 (5338): 675–80. Bibcode :1997Sci...278..675L. doi :10.1126/science.278.5338.675. PMID  9381176.
  6. ^ Park SH, Lee SG, Kim Y, Song K (octubre de 1998). "Asignación de un gen de helicasa de ARN putativo humano, DDX3, a las bandas p11.3→p11.23 del cromosoma X humano". Citogenética y genética celular . 81 (3–4): 178–9. doi :10.1159/000015022. PMID  9730595. S2CID  46774908.
  7. ^ ab "Entrez Gene: polipéptido de caja DDX3X DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) 3, ligado al cromosoma X".
  8. ^ Yedavalli VS, Neuveut C, Chi YH, Kleiman L, Jeang KT (octubre de 2004). "Requisito de la helicasa de ARN de la caja DEAD DDX3 para la función de exportación Rev-RRE del VIH-1". Cell . 119 (3): 381–92. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.029 . PMID  15507209.
  9. ^ Heaton SM, Atkinson SC, Sweeney MN, Yang SN, Jans DA, Borg NA (septiembre de 2019). "La exportación nuclear dependiente de Exportin-1 de la helicasa DEAD-box DDX3X es fundamental para su papel en la inmunidad antiviral". Cells . 8 (10): 1181. doi : 10.3390/cells8101181 . PMC 6848931 . PMID  31575075. 
  10. ^ abc Botlagunta M, Krishnamachary B, Vesuna F, Winnard PT, Bol GM, Patel AH, et al. (marzo de 2011). "La expresión de DDX3 está modulada directamente por el factor inducible por hipoxia-1 alfa en células epiteliales mamarias". PLOS ONE . ​​6 (3): e17563. Bibcode :2011PLoSO...617563B. doi : 10.1371/journal.pone.0017563 . PMC 3063174 . PMID  21448281. 
  11. ^ ab Lai MC, Chang WC, Shieh SY, Tarn WY (noviembre de 2010). "DDX3 regula el crecimiento celular a través del control traduccional de la ciclina E1". Biología molecular y celular . 30 (22): 5444–53. doi :10.1128/MCB.00560-10. PMC 2976371 . PMID  20837705. 
  12. ^ abcde Phung B, Cieśla M, Sanna A, Guzzi N, Beneventi G, Cao Thi Ngoc P, et al. (junio de 2019). "La helicasa de ARN DDX3X ligada al cromosoma X dicta la reprogramación de la traducción y la metástasis en el melanoma". Cell Reports . 27 (12): 3573–3586.e7. doi : 10.1016/j.celrep.2019.05.069 . PMID  31216476.
  13. ^ Müller J, Krijgsman O, Tsoi J, Robert L, Hugo W, Song C, et al. (diciembre de 2014). "Una baja relación MITF/AXL predice una resistencia temprana a múltiples fármacos dirigidos en el melanoma". Nature Communications . 5 (1): 5712. Bibcode :2014NatCo...5.5712M. doi :10.1038/ncomms6712. PMC 4428333 . PMID  25502142. 
  14. ^ Konieczkowski DJ, Johannessen CM, Abudayyeh O, Kim JW, Cooper ZA, Piris A, et al. (julio de 2014). "La distinción entre el estado de las células del melanoma influye en la sensibilidad a los inhibidores de la vía MAPK". Cancer Discovery . 4 (7): 816–27. doi :10.1158/2159-8290.CD-13-0424. PMC 4154497 . PMID  24771846. 
  15. ^ Robinson G, Parker M, Kranenburg TA, Lu C, Chen X, Ding L, et al. (agosto de 2012). "Nuevas mutaciones afectan a distintos subgrupos de meduloblastoma". Nature . 488 (7409): 43–8. Bibcode :2012Natur.488...43R. doi :10.1038/nature11213. PMC 3412905 . PMID  22722829. 
  16. ^ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M, et al. (agosto de 2012). "Disección de la complejidad genómica subyacente al meduloblastoma". Nature . 488 (7409): 100–5. Bibcode :2012Natur.488..100J. doi :10.1038/nature11284. PMC 3662966 . PMID  22832583. 
  17. ^ Pugh TJ, Weeraratne SD, Archer TC, Pomeranz Krummel DA, Auclair D, Bochicchio J, et al. (agosto de 2012). "La secuenciación del exoma del meduloblastoma descubre mutaciones somáticas específicas del subtipo". Nature . 488 (7409): 106–10. Bibcode :2012Natur.488..106P. doi :10.1038/nature11329. PMC 3413789 . PMID  22820256. 

Lectura adicional