Gen codificador de proteínas en humanos
La helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X es una enzima que en los humanos está codificada por el gen DDX3X . [5] [6] [7]
Función
Las proteínas de la caja DEAD , caracterizadas por el motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supuestas helicasas de ARN . Están implicadas en una serie de procesos celulares que implican la alteración de la estructura secundaria del ARN, como la iniciación de la traducción , el empalme nuclear y mitocondrial y el ensamblaje de ribosomas y espliceosomas . Con base en sus patrones de distribución, se cree que algunos miembros de esta familia están involucrados en la embriogénesis, la espermatogénesis y el crecimiento y la división celular. Este gen codifica una proteína de la caja DEAD, que interactúa específicamente con la proteína central del virus de la hepatitis C, lo que produce un cambio en la ubicación intracelular. Este gen tiene un homólogo ubicado en la región no recombinante del cromosoma Y. La secuencia de la proteína es 91% idéntica entre este gen y el homólogo ligado al cromosoma Y. [7]
Tráfico subcelular
DDX3X realiza sus funciones en el núcleo y el citoplasma de la célula , saliendo del núcleo a través de la vía de exportación nuclear exportina-1/CRM1 . Inicialmente se informó que el dominio de helicasa DDX3X era necesario para esta interacción, mientras que las características canónicas de la vía de tráfico, a saber, la presencia de una señal de exportación nuclear (NES) en DDX3X y la unión de Ran-GTP a exportina-1, eran prescindibles. [8] Desde entonces se ha demostrado que la unión de DDX3X a, y el tráfico por, exportina-1 no requiere el dominio de helicasa DDX3X y depende explícitamente de NES y Ran-GTP. [9]
Papel en el cáncer
La DDX3X está implicada en muchos tipos diferentes de cáncer. Por ejemplo, se expresa de forma anormal en células de cáncer epitelial de mama en las que su expresión es activada por HIF1A durante la hipoxia . [10] La mayor expresión de DDX3X por HIF1A en la hipoxia se inicia por la unión directa de HIF1A al elemento de respuesta de HIF1A , [10] como se verificó con inmunoprecipitación de cromatina y ensayo de reportero de luciferasa . Dado que la expresión de DDX3X se ve afectada por la actividad de HIF1A, la colocalización de estas proteínas también se ha demostrado en muestras de tumores de xenoinjerto MDA-MB-231 . [10]
Se ha informado que en las células HeLa, DDX3X controla la progresión del ciclo celular a través de la ciclina E1 . [11] Más específicamente, se ha demostrado que DDX3X se une directamente al 5' UTR de la ciclina E1, facilitando así la traducción de la proteína. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de proteína de la ciclina E1 media la transición de la entrada en la fase S. [11]
La supervivencia, migración y proliferación del melanoma se ve afectada por la actividad de DDX3X. [12] Las células de melanoma con baja expresión de DDX3X exhiben una alta capacidad migratoria, baja tasa de proliferación y sensibilidad reducida al vemurafenib . Mientras que las células con alta expresión de DDX3X son sensibles a los fármacos, más proliferativas y menos migratorias. Estos fenotipos se pueden explicar por los efectos traduccionales en el factor de transcripción del melanoma MITF . [12] El 5' UTR del ARNm de MITF contiene un regulón de ARN complejo ( IRES ) que está unido y activado por DDX3X. La activación del IRES conduce a la traducción del ARNm de MITF. Los ratones inyectados con células de melanoma con un IRES eliminado muestran una progresión tumoral más agresiva que incluye un aumento de la metástasis pulmonar . [12] Curiosamente, el DDX3X en el melanoma se ve afectado por vemurafenib a través de un mecanismo no descubierto . Se desconoce cómo se regula negativamente la expresión de DDX3X con la presencia de vemurafenib. Sin embargo, los niveles reducidos de DDX3X durante el tratamiento farmacológico explican el desarrollo de células resistentes a los fármacos que se detectan frecuentemente con una baja expresión de MITF . [12] [13] [14]
Importancia clínica
Las mutaciones del gen DDX3X están asociadas con el meduloblastoma . [15] [16] [17] En el melanoma, la baja expresión del gen está relacionada con una mala supervivencia libre de metástasis a distancia . [12] Además, el nivel de ARNm de DDX3X es menor en biopsias de melanoma posteriores a una recaída coincidentes para pacientes que reciben vemurafenib y en tumores en progresión.
Las mutaciones del gen DDX3X también causan el síndrome DDX3X , que afecta predominantemente a mujeres y se presenta con retraso o discapacidad del desarrollo, autismo , TDAH y bajo tono muscular .
Véase también
Referencias
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