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Tormenta de citocinas

Una tormenta de citocinas , también llamada hipercitoquinemia , es una reacción patológica en humanos y otros animales en la que el sistema inmunológico innato provoca una liberación incontrolada y excesiva de moléculas de señalización proinflamatorias llamadas citocinas . Las citoquinas son una parte normal de la respuesta inmune del cuerpo a la infección, pero su liberación repentina en grandes cantidades puede causar insuficiencia orgánica multisistémica y la muerte. [1]

Las tormentas de citoquinas pueden ser causadas por etiologías infecciosas o no infecciosas , especialmente infecciones respiratorias virales como la influenza H1N1 , la influenza H5N1 , el SARS-CoV-1 , [2] [3] SARS-CoV-2 , la influenza B y el virus de la parainfluenza . Otros agentes causales incluyen el virus de Epstein-Barr , el citomegalovirus , el estreptococo del grupo A y afecciones no infecciosas como la enfermedad de injerto contra huésped . [4] Los virus pueden invadir las células epiteliales del pulmón y los macrófagos alveolares para producir ácido nucleico viral, que estimula a las células infectadas a liberar citocinas y quimiocinas , activando macrófagos, células dendríticas y otros. [5]

El síndrome de tormenta de citoquinas es un conjunto diverso de condiciones que pueden resultar en una tormenta de citoquinas. Los síndromes de tormenta de citocinas incluyen linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, linfohistiocitosis hemofagocítica asociada al virus de Epstein-Barr, síndrome de activación de macrófagos asociado a artritis idiopática juvenil sistémica o no sistémica , síndrome de activación de macrófagos NLRC4, síndrome de liberación de citocinas y sepsis . [6]

Tormentas de citocinas versus síndrome de liberación de citocinas

El término "tormenta de citocinas" a menudo se usa de manera vaga como sinónimo de síndrome de liberación de citocinas (SRC), pero es más precisamente un síndrome diferenciable que puede representar un episodio grave de síndrome de liberación de citocinas o un componente de otra entidad patológica, como el síndrome de activación de macrófagos . Cuando ocurren como resultado de una terapia, los síntomas del RSC pueden retrasarse hasta días o semanas después del tratamiento. La RSC de inicio inmediato ( fulminante ) parece ser una tormenta de citoquinas. [7]

Investigación

La nicotinamida (una forma de vitamina B 3 ) es un potente inhibidor de las citocinas proinflamatorias. [8] [9] Se han sugerido niveles bajos de trigonelina en plasma sanguíneo (uno de los metabolitos de la vitamina B3) para el pronóstico de la muerte por SARS-CoV-2 (que se cree que se debe a la fase inflamatoria y a la tormenta de citocinas). [10] [11]

El magnesio disminuye la producción de citocinas inflamatorias mediante la modulación del sistema inmunológico. [12] [13]

Historia

La primera referencia al término tormenta de citocinas en la literatura médica publicada parece ser de James Ferrara en 1993 durante una discusión sobre la enfermedad de injerto contra huésped , una condición en la que ya se había discutido el papel de la liberación excesiva y autoperpetuante de citoquinas. durante muchos años. [14] [15] [16] El término apareció a continuación en una discusión sobre pancreatitis en 2002. En 2003, se usó por primera vez en referencia a una reacción a una infección. [14]

Se cree que las tormentas de citoquinas fueron responsables del número desproporcionado de muertes de adultos jóvenes sanos durante la pandemia de influenza de 1918 , que mató a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo. En este caso, un sistema inmunológico sano puede haber sido una desventaja más que una ventaja. [17] Los resultados de investigaciones preliminares de Taiwán también indicaron que esta es la razón probable de muchas muertes durante la epidemia de SARS en 2003. [18] Las muertes humanas por la gripe aviar H5N1 generalmente también involucran tormentas de citocinas. [19] La tormenta de citocinas también se ha implicado en el síndrome pulmonar por hantavirus . [20]

En 2006, un estudio en el Hospital Northwick Park en Inglaterra dio como resultado que los 6 voluntarios que recibieron el medicamento theralizumab enfermaran críticamente, con insuficiencia orgánica múltiple, fiebre alta y una respuesta inflamatoria sistémica . [21] Parexel , una compañía que realiza ensayos para compañías farmacéuticas, afirmó que theralizumab podría causar una tormenta de citocinas: la reacción peligrosa que experimentaron los hombres. [22]

Relación con el COVID-19

Liberación de citoquinas mediante la activación de la vía de señalización JAK/STAT después de una infección por SARS-Cov-2 que provoca SDRA relacionado con COVID-19. Abreviaturas: ACE2 : enzima convertidora de angiotensina 2, CXCL9 : ligando 9 de quimiocina (motivo C-X-C), IL: interleucina , JAK: Janus quinasa y STAT: transductor de señal y activador de la transcripción. [23]

Durante la pandemia de COVID-19 , algunos médicos han atribuido muchas muertes a tormentas de citoquinas. [24] [25] Una tormenta de citoquinas puede causar los síntomas graves del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que tiene una alta tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19. [26] El SARS-CoV-2 activa el sistema inmunológico, lo que provoca la liberación de una gran cantidad de citocinas, incluida la IL-6 , que puede aumentar la permeabilidad vascular y provocar una migración de líquido y células sanguíneas hacia los alvéolos, lo que provoca los síntomas consiguientes. como disnea e insuficiencia respiratoria. [27] En un estudio de autopsia del Hospital Karolinska , se analizaron 29 derrames pleurales de pacientes fallecidos con COVID-19. De 184 marcadores de proteínas, 20 marcadores aumentaron significativamente en pacientes fallecidos por COVID-19. Un grupo de marcadores mostró una sobreestimulación del sistema inmunológico, incluidos ADA , BTC , CA12 , CAPG , CD40 , CDCP1 , CXCL9 , ENTPD2 , Flt3L , IL-6 , IL-8 , LRP1 , OSM , PD-L1 , PTN , STX8 y VEGFA ; además, DPP6 y EDIL3 indicaron daño a los órganos arteriales y cardiovasculares . [23] La mayor mortalidad se ha relacionado con los efectos del agravamiento del SDRA y el daño tisular que puede provocar insuficiencia orgánica y/o muerte. [28]

Se demostró que el SDRA es la causa de mortalidad en el 70% de las muertes por COVID-19. [29] Un análisis del nivel plasmático de citocinas mostró que en casos de infección grave por SARS-CoV-2, los niveles de muchas interleucinas y citocinas son muy elevados, lo que indica evidencia de una tormenta de citocinas. [28] Además, el examen post mortem de pacientes con COVID-19 ha mostrado una gran acumulación de células inflamatorias en los tejidos pulmonares, incluidos macrófagos y células T colaboradoras. [30]

El reconocimiento temprano de una tormenta de citocinas en pacientes con COVID-19 es crucial para garantizar el mejor resultado de recuperación, lo que permite el tratamiento con una variedad de agentes biológicos que se dirigen a las citocinas para reducir sus niveles. El metanálisis sugiere patrones claros que distinguen a los pacientes con o sin enfermedad grave. Los posibles predictores de casos graves y mortales pueden incluir linfopenia , trombocitopenia y niveles elevados de ferritina , dímero D , aspartato aminotransferasa , lactato deshidrogenasa , proteína C reactiva , neutrófilos , procalcitonina y creatinina , así como interleucina-6 (IL-6). La ferritina y la IL-6 se consideran posibles biomarcadores inmunológicos para casos graves y mortales de COVID-19. La ferritina y la proteína C reactiva pueden ser posibles herramientas de detección para el diagnóstico temprano del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en casos de COVID-19. [31]

Debido a los niveles elevados de citoquinas e interferones en pacientes con COVID-19 grave, ambos han sido investigados como objetivos potenciales para la terapia con SARS-CoV-2. Un estudio en animales encontró que los ratones que producían una fuerte respuesta temprana de interferón al SARS-CoV-2 tenían probabilidades de vivir, pero en otros casos la enfermedad progresaba hasta convertirse en un sistema inmunológico hiperactivo altamente morboso. [32] [33] La alta tasa de mortalidad de COVID-19 en poblaciones de mayor edad se ha atribuido al impacto de la edad en las respuestas al interferón.

Se ha demostrado que el uso a corto plazo de dexametasona, un corticosteroide sintético, reduce la gravedad de la inflamación y el daño pulmonar inducido por una tormenta de citocinas al inhibir la tormenta grave de citocinas o la fase hiperinflamatoria en pacientes con COVID-19. [34]

Los ensayos clínicos continúan identificando las causas de las tormentas de citoquinas en los casos de COVID-19. [35] [36] Una de esas causas es la respuesta retardada al interferón tipo I que conduce a la acumulación de monocitos patógenos . La viremia alta también se asocia con una respuesta exacerbada a los interferones tipo I y un peor pronóstico . [37] La ​​diabetes , la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares son factores de riesgo de tormentas de citocinas en pacientes con COVID-19. [38]

Referencias

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