El síndrome L1 es un grupo de trastornos recesivos ligados al cromosoma X de leves a graves que comparten una base genética común. El espectro de trastornos del síndrome L1 incluye disgenesia complicada del cuerpo calloso ligada al cromosoma X , paraplejía espástica 1, síndrome MASA e hidrocefalia ligada al cromosoma X con estenosis del acueducto de Silvio (HSAS). [1] [2] También se le llama síndrome L1CAM (por el gen causante del trastorno ) y síndrome CRASH, un acrónimo de sus características clínicas principales: hipoplasia del cuerpo calloso , retraso mental ( discapacidad intelectual ), pulgares aducidos, espasticidad e hidrocefalia . [2]
El síndrome L1 puede ser causado por diferentes variantes en L1CAM , [3] el gen que proporciona la información que permite al cuerpo producir la molécula de adhesión celular L1 (a veces llamada proteína L1). [3] La molécula de adhesión celular L1 es una proteína de superficie que se encuentra en la superficie de todas las neuronas . [4] Permite que las neuronas se unan entre sí y creen sinapsis (conexiones donde se transmite información desde los axones de una neurona a las dendritas y el cuerpo celular de otra). [4] [5] Como resultado, la molécula de adhesión celular L1 es esencial para el desarrollo estructural del cerebro y contribuye a la capacidad de pensar, moverse y desarrollar recuerdos. [4] El tipo y la gravedad de la variante L1CAM que causa el síndrome L1 en una persona en particular está directamente relacionada con la gravedad de los síntomas y el deterioro funcional que experimenta. [6] [7]
No existe cura para el síndrome L1 y el pronóstico suele ser malo. [8] [9] La expectativa de vida de las personas con síndrome L1 puede variar drásticamente dependiendo de la gravedad de la afección, ya que algunas personas mueren poco después del nacimiento y otras llegan a la edad adulta. [2] El tratamiento para las personas con síndrome L1 es de apoyo y tiene como objetivo mejorar la calidad de vida y minimizar el deterioro funcional. [10] [3]
El síndrome L1 se presenta como un espectro que va desde características leves a graves. [3] Existe una correlación genotipo -fenotipo en todo el espectro L1, lo que significa que la variante genética específica que causa un trastorno del espectro L1 en un paciente determina la gravedad del síndrome L1 en ese paciente. [6] Los pacientes con variantes truncantes (pérdida de función) en L1CAM , que impiden la síntesis completa de L1 (proteína), experimentan características más graves que los pacientes con variantes sin sentido en L1CAM , que pueden resultar en una proteína anormal pero no impiden su síntesis. [6] Para ilustrar esta diferencia en la gravedad del síndrome L1, hasta el 50% de los bebés que nacen con síndrome L1 causado por una mutación truncada morirán antes de los 3 años a pesar de la provisión del mejor tratamiento médico disponible. [6] En comparación, aproximadamente el 10% de los bebés que nacen con síndrome L1 causado por una mutación sin sentido morirán antes de los 3 años. [6]
A pesar de su presentación en un espectro continuo, el síndrome L1 se divide vagamente en cuatro fenotipos discretos. [11] [2]
Las personas a las que se les diagnostica el síndrome L1 suelen experimentar problemas relacionados con los roles y las interacciones sociales debido a las graves discapacidades físicas y mentales asociadas con el trastorno. Estos problemas pueden variar según los síntomas que se manifiesten en un individuo específico y la gravedad de dichos síntomas, que en última instancia se determina en función de la posición del individuo en el espectro del síndrome L1. [ cita requerida ]
La espasticidad es uno de los signos más comunes del síndrome L1 y se observa en los cuatro fenotipos clínicos principales. Se caracteriza por la contracción continua de ciertos músculos, lo que produce rigidez muscular que puede interferir con el movimiento y el habla normales. [12] En tres de los fenotipos principales (excepto HSAS), esta espasticidad se presenta como paraplejía espástica, donde los músculos de las extremidades inferiores están rígidos y contraídos continuamente. [13] Esta paraplejía espástica a menudo se manifiesta como un trastorno de la marcha (movimiento de caminar), específicamente la marcha arrastrada en pacientes con síndrome MASA , [3] que actúa como una fuente de deterioro y estrés debido a la inestabilidad postural, y conduce a una mala calidad de vida y un aumento de la mortalidad. [14]
La afasia también es un trastorno común, especialmente en personas con síndrome MASA (un trastorno del espectro del síndrome L1) y describe una variedad de deficiencias del lenguaje con respecto a la sintaxis (estructura), semántica (significado), fonología (sonido), morfología (estructura) y/o pragmática en la comprensión o expresión del lenguaje. [15] Las personas con afasia, así como sus familiares, a menudo experimentan una mala calidad de vida debido al aislamiento social y la depresión causada por esta deficiencia del lenguaje y, por lo tanto, pueden buscar terapia para permitir una comunicación funcional y socialmente relevante. [15] Los servicios de terapia para abordar la afasia en pacientes con síndrome MASA incluyen sesiones individuales con un médico, terapia de grupo o incluso terapia basada en computadora, que se está volviendo más popular debido a su accesibilidad. [15]
Las discapacidades intelectuales también contribuyen a las dificultades sociales que enfrentan las personas con síndrome L1, y pueden variar de leves a severas dependiendo de la ubicación de la persona en el espectro del síndrome L1. [3] Las personas con discapacidad intelectual leve generalmente tienen un cociente intelectual de alrededor de 50-70 (100 es el promedio) y son más lentas en todas las áreas de desarrollo, pero no tienen características físicas inusuales y pueden integrarse socialmente. Las características de discapacidad intelectual moderada incluyen ser capaz de mantener el autocuidado con algo de apoyo de otros, viajar a lugares familiares en la comunidad, comunicarse de manera sencilla y tener un cociente intelectual de alrededor de 35-50. La discapacidad intelectual grave se observa a menudo en personas con hidrocefalia ligada al cromosoma X con estenosis del acueducto de Silvio (HSAS) (en el espectro del síndrome L1) y tiene varias características clave que incluyen: la capacidad de comprender el habla pero tener habilidades de comunicación muy limitadas; la capacidad de aprender rutinas diarias y autocuidado simple, pero necesita supervisión directa en entornos sociales y necesita apoyo familiar para vivir en un entorno doméstico supervisado. [16] [17] Dependiendo de la gravedad de la discapacidad intelectual, las personas con síndrome L1 tendrán distintos niveles de dificultad para adaptarse a sus entornos sociales y pueden necesitar un apoyo considerable de los demás para completar las tareas cotidianas. [ cita requerida ]
La hidrocefalia ligada al cromosoma X con estenosis del acueducto de Silvio (HSAS) es el fenotipo más grave del espectro L1 y se conoce predominantemente por su característica principal: hidrocefalia profunda, que generalmente comienza antes del nacimiento. [3] Debido a su inicio prenatal (es decir, antes de que los huesos del cráneo se hayan fusionado), la hidrocefalia asociada con HSAS da como resultado una macrocefalia progresiva (agrandamiento anormal del cráneo) debido a un aumento notable de la presión intracraneal . [19] Los signos y síntomas de la hidrocefalia pueden variar según la gravedad y la edad de inicio, sin embargo, la irritabilidad (debido al dolor) y los vómitos son comunes entre los bebés con la afección. [19] Sin tratamiento, la hidrocefalia congénita puede ser fatal en la infancia. [20] En casos menos graves de hidrocefalia no tratada, un niño puede progresar más allá de la infancia, pero a menudo experimenta náuseas y vómitos , hitos de desarrollo perdidos (tanto físicos como cognitivos/sociales), diplopía (visión doble) y edema de papila (hinchazón del disco óptico) que puede progresar a un deterioro visual permanente debido al aumento de la presión intracraneal si se suspende el tratamiento definitivo. [20] [21] [22] El daño neurológico, causado tanto por la hidrocefalia como por el desarrollo neuronal deficiente debido a defectos en la molécula de adhesión celular L1, da como resultado que casi todas las personas con HSAS experimenten una discapacidad intelectual grave . [6]
Las personas que viven con HSAS también experimentarán con frecuencia espasticidad , [2] una afección que hace que algunos músculos se contraigan continuamente, lo que causa rigidez del cuerpo y dificultades para caminar y hablar. [23] También se sabe que la espasticidad causa dificultad para realizar actividades de la vida diaria, como bañarse y ducharse, vestirse y alimentarse por sí solo. [23] [24] [25]
A pesar de que el HSAS se considera con frecuencia un trastorno aislado del sistema nervioso central , su base genética también causa defectos musculoesqueléticos que dan como resultado que más de la mitad de los varones con HSAS presenten pulgares aducidos (agarrados o llevados hacia adentro, hacia la palma). [3] Específicamente, esta presentación anormal de la mano se debe a malformaciones congénitas en el músculo extensor corto del pulgar y/o extensor largo del pulgar del antebrazo. [26]
El síndrome MASA recibe su nombre de sus cuatro características principales: retraso mental, pulgares aducidos (juntados o llevados hacia adentro, hacia la palma), marcha arrastrada y afasia (una discapacidad del lenguaje que afecta la comprensión y producción del habla, así como las habilidades de lectura y escritura). [27] [3]
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Un proveedor de atención médica, generalmente un genetista médico (un médico con capacitación especial en el diagnóstico y manejo de trastornos genéticos ) puede proporcionar un diagnóstico clínico del síndrome L1 al examinar a un paciente y solicitar ciertos estudios de imágenes, [3] sin embargo, la presencia del síndrome L1 solo se puede confirmar cuando se ha realizado un diagnóstico molecular a través de pruebas genéticas . [6]
A menudo, la odisea diagnóstica para una persona con síndrome L1 comienza prenatalmente (antes de que nazcan) cuando las ecografías prenatales revelan anomalías cerebrales no específicas, ventriculomegalia o un cuerpo calloso inexistente o subdesarrollado. [6] [2] Los fetos con hidrocefalia ligada al cromosoma X con estenosis del acueducto de Silvio (HSAS) normalmente tendrán hidrocefalia lo suficientemente grave como para ser descubierta en una ecografía fetal de rutina ya a las 18-20 semanas de gestación. [19] Después del nacimiento, en presencia de características sugestivas (como macrocefalia ), la hidrocefalia se puede confirmar con imágenes no invasivas que incluyen resonancia magnética de cabeza , tomografía computarizada o ecografía que muestre ventriculomegalia , o medición directa de la presión intracraneal a través de técnicas invasivas como la punción lumbar . [28] Además, la espasticidad encontrada en pacientes con HSAS se puede demostrar fácilmente examinando los reflejos tendinosos profundos y el reflejo plantar extensor (que serán anormalmente rápidos y fuertes debido al daño a la corteza y la cápsula interna del cerebro). [29] [3]
Existen varios tipos de pruebas genéticas que se pueden utilizar para confirmar un diagnóstico de síndrome L1 en un paciente. [2] Después del nacimiento, las pruebas genéticas conllevan un bajo riesgo de complicaciones físicas y son mínimamente dolorosas: para el paciente, el proceso requiere una pequeña cantidad de sangre extraída del brazo con una aguja. [32] Sin embargo, las pruebas genéticas prenatales conllevan riesgos significativos tanto para el feto como para la madre debido a la necesidad de extraer material genético del feto mientras aún está en el útero . [33] Para realizar pruebas genéticas prenatales, la madre y el feto deben someterse a una amniocentesis (la punción quirúrgica del saco amniótico, que sostiene al feto en el útero) o, con menor frecuencia, a una muestra de vellosidades coriónicas . [34] La amniocentesis proporciona una muestra de líquido amniótico que se puede utilizar para detectar variantes de secuencia o variantes cromosómicas, [35] mientras que las muestras obtenidas a través del muestreo de vellosidades coriónicas solo se pueden utilizar para detectar anomalías cromosómicas importantes (como la trisomía 21 ), [36] lo que hace que el muestreo de vellosidades coriónicas sea menos relevante en el contexto del diagnóstico del síndrome L1 (que a menudo es causado por variantes de secuencia). [37] La amniocentesis (que normalmente se realiza entre las semanas 15 y 18 del embarazo) tiene un riesgo del 1% de complicaciones para la madre y el feto, incluido el aborto espontáneo , mientras que el muestreo de vellosidades coriónicas (que normalmente se realiza entre las semanas 10 y 12 del embarazo) tiene un riesgo del 2% de complicaciones, incluido el aborto espontáneo. [33] Las madres que llevan un feto con sospecha de síndrome L1 a menudo optan por someterse a una amniocentesis a pesar del riesgo que implica, en lugar de esperar a realizar pruebas genéticas de menor riesgo después del nacimiento de su hijo, porque los resultados del diagnóstico prenatal pueden servir de base para considerar la interrupción del embarazo. [38] [39]
En cualquier niño que nace con múltiples anomalías físicas, la prueba diagnóstica de primera línea es la micromatriz cromosómica. [40]
Para conocer la extensión de la enfermedad y las necesidades requeridas de un individuo diagnosticado con síndrome L1, se recomiendan algunas pruebas, a saber, un estudio de imágenes de la cabeza , una evaluación neurológica completa , una evaluación del desarrollo, una evaluación de la enfermedad de Hirschsprung (si hay antecedentes de estreñimiento). La consulta con un genetista clínico o un consejero genético también puede ser útil. [41] El manejo adecuado de las manifestaciones del síndrome L1 generalmente implica un enfoque multidisciplinario (que involucra a un equipo especializado en más de un campo médico). La atención del paciente puede ser coordinada por especialistas en pediatría , neurología infantil , neurocirugía , rehabilitación y genética clínica . [41] [42] Para prevenir complicaciones secundarias (afecciones que ocurren en el curso de una enfermedad como resultado), se recomienda fisioterapia . [41] Antes del nacimiento, el reconocimiento de un feto afectado durante el embarazo requiere un plan que involucre múltiples disciplinas médicas para un parto seguro tanto para la madre como para el bebé y para permitir una evaluación y un posible tratamiento para la hidrocefalia poco después del nacimiento. [41]
Hidrocefalia: Se debe realizar cirugía según sea necesario, para desviar el líquido cefalorraquídeo (LCR) con el fin de reducir la presión dentro de la cabeza ( presión intracraneal ). [41] [42] Discapacidad intelectual: Se debe monitorear el desarrollo del individuo ya que los resultados del desarrollo son variables entre los individuos afectados, se necesitan programas educativos para estos individuos. [41] Pulgares aducidos: Por lo general, no se requieren procedimientos quirúrgicos, una férula puede reducir el grado de aducción y, en casos más leves, la transferencia de tendones puede mejorar la función del pulgar. [41] [42]
Paraplejia espástica: Actualmente no existen tratamientos específicos para prevenir o reducir la degeneración neuronal. [43] Los tratamientos tienen como objetivo reducir los síntomas y mejorar el equilibrio, la fuerza y la agilidad. Las personas deben ser evaluadas periódicamente por un neurólogo y un fisiatra para evaluar el progreso realizado y desarrollar estrategias de tratamiento para maximizar la capacidad de caminar y reducir los síntomas. [43] Se pueden seguir pautas generales para el seguimiento y el tratamiento mientras se monitorean las características neurológicas de la afección. [41] [44] El tratamiento para la paraplejia espástica generalmente implica ejercicio para: (1) mejorar y mantener la aptitud cardiovascular (la capacidad del corazón para suministrar oxígeno a los tejidos); (2) revertir la capacidad funcional reducida; (3) mejorar la mecánica de la marcha y la marcha en general; (4) mejorar la independencia y la sensación de control del individuo. [44] Se pueden utilizar ortesis para reducir la extensión de los pies (punta hacia abajo), que causa arrastre y caída. Cabe destacar que las ortesis generalmente se utilizan junto con medicamentos que disminuyen la espasticidad , como el Botox. [44]
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