Las snRNP ( pronunciadas "snurps"), o pequeñas proteínas de ribonucleonucleo , son complejos de ARN - proteína que se combinan con pre -ARNm no modificado y otras proteínas para formar un espliceosoma , un gran complejo molecular de ARN-proteína sobre el cual se produce el empalme del pre-ARNm . La acción de las snRNP es esencial para la eliminación de intrones del pre-ARNm , un aspecto crítico de la modificación postranscripcional del ARN, que ocurre solo en el núcleo de las células eucariotas . Además, la snRNP U7 no está involucrada en el empalme en absoluto, ya que la snRNP U7 es responsable de procesar el bucle de tallo 3' del pre-ARNm de histona. [1]
Los dos componentes esenciales de los snRNP son las moléculas de proteína y el ARN . El ARN que se encuentra dentro de cada partícula de snRNP se conoce como ARN nuclear pequeño o snRNA y, por lo general, tiene una longitud de unos 150 nucleótidos . El componente snRNA del snRNP otorga especificidad a los intrones individuales al " reconocer " las secuencias de señales de empalme críticas en los extremos 5' y 3' y en el sitio de ramificación de los intrones. El snRNA en los snRNP es similar al ARN ribosómico en el sentido de que incorpora directamente una función tanto enzimática como estructural.
Las SnRNP fueron descubiertas por Michael R. Lerner y Joan A. Steitz . [2] [3] Thomas R. Cech y Sidney Altman también desempeñaron un papel en el descubrimiento, ganando el Premio Nobel de Química en 1989 por sus descubrimientos independientes de que el ARN puede actuar como catalizador en el desarrollo celular.
Al menos cinco tipos diferentes de snRNP se unen al espliceosoma para participar en el splicing . Se pueden visualizar mediante electroforesis en gel y se conocen individualmente como: U1, U2, U4, U5 y U6. Sus componentes snRNA se conocen, respectivamente, como: U1 snRNA , U2 snRNA , U4 snRNA , U5 snRNA y U6 snRNA . [4]
A mediados de la década de 1990, se descubrió que existe una clase variante de snRNP que ayuda en el empalme de una clase de intrones que se encuentran solo en metazoos , con sitios de empalme 5' y sitios de ramificación altamente conservados. Esta clase variante de snRNP incluye: U11 snRNA , U12 snRNA , U4atac snRNA y U6atac snRNA . Si bien son diferentes, realizan las mismas funciones que U1 , U2 , U4 y U6 , respectivamente. [5]
Además, el snRNP U7 está formado por el ARN nuclear pequeño U7 y proteínas asociadas y está involucrado en el procesamiento del bucle de tallo 3′ del pre-ARNm de histona. [1]
Las ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP) se ensamblan en un proceso estrechamente orquestado y regulado que involucra tanto al núcleo celular como al citoplasma . [6]
La ARN polimerasa II transcribe U1 , U2 , U4 , U5 y las menos abundantes U11 , U12 y U4atac ( snRNAs ) adquieren una tapa m7G que sirve como señal de exportación. La exportación nuclear está mediada por CRM1.
Las proteínas Sm son sintetizadas en el citoplasma por los ribosomas que traducen el ARN mensajero de Sm , al igual que cualquier otra proteína. Estos se almacenan en el citoplasma en forma de tres complejos de anillos parcialmente ensamblados, todos asociados con la proteína pICln. Son un complejo pentámero 6S de SmD1, SmD2, SmF, SmE y SmG con pICln , un complejo 2-4S de SmB, posiblemente con SmD3 y pICln y el metilosoma 20S , que es un gran complejo de SmD3, SmB, SmD1, pICln y la proteína arginina metiltransferasa-5 ( PRMT5 ). SmD3, SmB y SmD1 sufren una modificación postraduccional en el metilosoma. [7] Estas tres proteínas Sm tienen motivos repetidos de arginina - glicina en los extremos C-terminales de SmD1, SmD3 y SmB, y las cadenas laterales de arginina están dimetiladas simétricamente a ω-N G , N G' -dimetil-arginina. Se ha sugerido que pICln, que se encuentra en los tres complejos precursores pero está ausente en los snRNP maduros, actúa como una chaperona especializada , previniendo el ensamblaje prematuro de las proteínas Sm.
Los snRNAs (U1, U2, U4, U5, y los menos abundantes U11, U12 y U4atac) interactúan rápidamente con la SMN (proteína de supervivencia de la neurona motora); codificada por el gen SMN1 ) y las Geminas 2-8 (proteínas asociadas a Gem: GEMIN2 , GEMIN3 , GEMIN4 , GEMIN5 , GEMIN6 , GEMIN7 , GEMIN8 ) formando el complejo SMN . [8] [9] Es aquí donde el snRNA se une al pentámero SmD1-SmD2-SmF-SmE-SmG, seguido de la adición del dímero SmD3-SmB para completar el anillo Sm alrededor del llamado sitio Sm del snRNA. Este sitio Sm es una secuencia conservada de nucleótidos en estos snRNA, típicamente AUUUGUGG (donde A, U y G representan los nucleósidos adenosina , uridina y guanosina , respectivamente). Después del ensamblaje del anillo Sm alrededor del snRNA, el nucleósido terminal 5' (ya modificado a una tapa de 7-metilguanosina ) se hipermetila a 2,2,7-trimetilguanosina y el otro extremo (3') del snRNA se recorta. Esta modificación, y la presencia de un anillo Sm completo, es reconocida por la proteína snurportina 1 .
El complejo snRNP-snurportina 1 central completado se transporta al núcleo a través de la proteína importina β . Dentro del núcleo, los snRNP centrales aparecen en los cuerpos de Cajal , donde tiene lugar el ensamblaje final de los snRNP. Esto consiste en proteínas adicionales y otras modificaciones específicas del snRNP particular (U1, U2, U4, U5). La biogénesis del snRNP U6 ocurre en el núcleo, aunque se encuentran grandes cantidades de U6 libre en el citoplasma. El anillo LSm puede ensamblarse primero y luego asociarse con el snRNA U6 .
Las snRNP tienen una vida muy larga, pero se supone que con el tiempo se desintegran y se degradan. Se sabe poco sobre el proceso de degradación.
La función defectuosa de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN) en la biogénesis de snRNP, causada por un defecto genético en el gen SMN1 que codifica para SMN, puede explicar la patología de la neurona motora observada en el trastorno genético atrofia muscular espinal . [10]
Varias estructuras de snRNP humanas y de levadura se determinaron mediante la microscopía crioelectrónica y el análisis sucesivo de partículas individuales . [11] Recientemente, la estructura central del snRNP U1 humano se determinó mediante cristalografía de rayos X (3CW1, 3PGW), seguida de una estructura del snRNP central U4 (2Y9A), que arrojó los primeros conocimientos sobre los contactos atómicos, especialmente el modo de unión de las proteínas Sm al sitio Sm. La estructura del UsnRNA U6 se resolvió en complejo con una proteína específica Prp24 (4N0T), así como una estructura de sus nucleótidos 3' unidos al anillo proteico especial Lsm2-8 (4M7A). Los códigos PDB para las respectivas estructuras se mencionan entre paréntesis. [12] [13] Las estructuras determinadas mediante análisis de microscopía electrónica de partículas individuales son: snRNP U1 humano, [14] di-snRNP U11/U12 humano, [15] snRNP U5 humano, di-snRNP U4/U6, tri-snRNP U4/U6∙U5. [16] El progreso adicional en la determinación de las estructuras y funciones de los snRNP y los espliceosomas continúa. [17]
Se pueden producir autoanticuerpos contra los snRNP del propio cuerpo, más notablemente los anticuerpos anti-Sm dirigidos contra el tipo de proteína Sm de snRNP específicamente en el lupus eritematoso sistémico (LES).
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