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Ribavirina

La ribavirina , también conocida como tribavirina , es un medicamento antiviral utilizado para tratar la infección por VRS , la hepatitis C y algunas fiebres hemorrágicas virales . [1] Para la hepatitis C, se utiliza en combinación con otros medicamentos como simeprevir , sofosbuvir , peginterferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a . [1] También se puede utilizar para las fiebres hemorrágicas virales, específicamente para la fiebre de Lassa , la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo y la infección por Hantavirus , con excepciones para las infecciones por Ébola o Marburgo . [1] La ribavirina generalmente se toma por vía oral (tragada por la boca) o inhalada . [1] A pesar de su uso generalizado, se ha enfrentado al escrutinio en 2010 debido a la falta de eficacia en el tratamiento de las infecciones virales como se ha prescrito históricamente. [6] [7]

Sus efectos secundarios más comunes incluyen fatiga, dolor de cabeza, náuseas, fiebre, dolores musculares y un estado de ánimo irritable. [1] Los efectos secundarios más graves incluyen la degradación de glóbulos rojos , problemas hepáticos y reacciones alérgicas . [1] Su uso durante el embarazo puede causar daños al bebé. [1] Se recomienda un método anticonceptivo eficaz tanto para hombres como para mujeres durante al menos siete meses durante y después del uso. [8] El mecanismo de acción de la ribavirina no está del todo claro. [1]

La ribavirina fue patentada en 1971 y aprobada para uso médico en 1986. [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] Está disponible como medicamento genérico . [1]

Usos médicos

La ribavirina se utiliza principalmente para tratar la hepatitis C crónica y las fiebres hemorrágicas virales (que es una indicación huérfana en la mayoría de los países). [11] Su eficacia para estos fines ha sido cuestionada, como lo demuestra una advertencia de la FDA contra su uso como monoterapia (medicamento único) para la hepatitis C crónica. Por lo tanto, solo se puede recetar en los Estados Unidos como complemento a uno o más medicamentos. Su eficacia contra otros virus, incluidos los que causan fiebre hemorrágica viral, no se ha demostrado de manera concluyente. De hecho, no está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de virus distintos del VHC. [7] [6]

Hepatitis C

En el caso de la hepatitis C crónica , la forma oral (cápsulas o comprimidos) de ribavirina se utiliza únicamente en combinación con interferón alfa pegilado . [6] [12] [13] [14] [15] Las estatinas pueden mejorar la eficacia de esta combinación para tratar la hepatitis C. [16] Cuando es posible, se realiza la genotipificación de la cepa viral específica ; y la ribavirina solo se utiliza como adyuvante de aumento de dosis [a] para combinaciones específicas de genotipos y otros medicamentos. [17]

La infección aguda por hepatitis C (dentro de los primeros 6 meses) a menudo no requiere tratamiento inmediato, ya que muchas infecciones finalmente se resuelven sin tratamiento. [18] Cuando se toma la decisión de tratar la hepatitis C aguda, se puede utilizar ribavirina como complemento a varias combinaciones de medicamentos. [17] Sin embargo, todavía se prefieren otros medicamentos. [17] [18]

Fiebre hemorrágica viral

La ribavirina es el único tratamiento conocido para una variedad de fiebres hemorrágicas virales , incluyendo la fiebre de Lassa , la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo , la fiebre hemorrágica venezolana y la infección por Hantavirus , aunque los datos sobre estas infecciones son escasos y el fármaco podría ser eficaz sólo en las primeras etapas. [19] [20] [21] [22] El Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos (USAMRIID) señala que "la ribavirina tiene una actividad in vitro e in vivo deficiente contra los filovirus ( Ébola [23] y Marburgo ) y los flavivirus ( dengue , fiebre amarilla , fiebre hemorrágica de Omsk y enfermedad del bosque de Kyasanur )" [24] La forma de aerosol se ha utilizado en el pasado para tratar enfermedades relacionadas con el virus respiratorio sincitial en niños, aunque la evidencia que lo respalda es bastante débil. [25]

A pesar de las dudas sobre su eficacia, la ribavirina sigue siendo el único antiviral conocido por su eficacia en el tratamiento de la fiebre de Lassa. [26]

Se ha utilizado (en combinación con ketamina , midazolam y amantadina ) en el tratamiento de la rabia . [27]

Usos experimentales

Los datos experimentales indican que la ribavirina puede tener una actividad útil contra el moquillo canino y los virus de la viruela . [28] [29] La ribavirina también se ha utilizado como tratamiento para el virus del herpes simple . Un pequeño estudio encontró que el tratamiento con ribavirina redujo la gravedad de los brotes de herpes y promovió la recuperación, en comparación con el tratamiento con placebo. [30] Otro estudio encontró que la ribavirina potenció el efecto antiviral del aciclovir . [31]

Se ha observado cierto interés en su posible uso como tratamiento para cánceres con factor de iniciación de traducción eucariota eIF4E elevado, especialmente leucemia mieloide aguda (LMA), así como en cánceres de cabeza y cuello. [32] [33] [34] [35] La ribavirina se dirigió a eIF4E en pacientes con LMA en estudios de monoterapia y combinación y esto correspondió a respuestas clínicas objetivas que incluyeron remisiones completas. [36] [37] [38] La resistencia a la ribavirina en pacientes con LMA surgió llevando a la pérdida de la orientación de eIF4E y la recaída. La resistencia fue causada por la desactivación de la ribavirina a través de su glucuronidación en células de LMA o entrada/retención deteriorada del fármaco en las células de LMA. [39] Puede haber formas adicionales de resistencia a la ribavirina mostradas por células cancerosas. En cánceres orofaríngeos relacionados con VPH, la ribavirina redujo los niveles de la forma fosforilada de eIF4E en algunos pacientes. [35] La mejor respuesta en este caso fue una enfermedad estable, pero otro estudio de cabeza y cuello tuvo resultados más prometedores. [34]

Efectos adversos

El medicamento tiene dos advertencias de "recuadro negro" de la FDA: una plantea preocupaciones de que el uso antes o durante el embarazo por parte de cualquier sexo puede resultar en defectos de nacimiento en el bebé, y la otra se refiere al riesgo de degradación de los glóbulos rojos. [40]

No se debe administrar ribavirina con zidovudina debido al mayor riesgo de anemia; [41] también se debe evitar el uso concomitante con didanosina debido al mayor riesgo de toxicidad mitocondrial . [42]

Mecanismos de acción

Es un análogo de guanosina (ribonucleico) utilizado para detener la síntesis de ARN viral y la protección del ARNm viral, por lo tanto, es un análogo de nucleósido . La ribavirina es un profármaco , que cuando se metaboliza se asemeja a los nucleótidos de ARN de purina . En esta forma, interfiere con el metabolismo del ARN necesario para la replicación viral. Se han propuesto más de cinco mecanismos directos e indirectos para su mecanismo de acción. [43] La enzima inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa) desfosforila el trifosfato de ribavirina in vitro a monofosfato de ribavirina, y la actividad enzimática reducida de la ITPasa presente en el 30% de los humanos potencia la mutagénesis en el virus de la hepatitis C. [44]

Virus de ARN

El grupo amida de la ribavirina puede hacer que el fármaco nucleósido nativo se parezca a la adenosina o la guanosina, dependiendo de su rotación. Por esta razón, cuando la ribavirina se incorpora al ARN, como un análogo básico de la adenina o la guanina, se empareja igualmente bien con el uracilo o la citosina , induciendo mutaciones en la replicación dependiente del ARN en los virus ARN. Dicha hipermutación puede ser letal para los virus ARN. [45] [46]

Virus de ADN

Ninguno de estos mecanismos explica el efecto de la ribavirina sobre muchos virus de ADN, lo cual es más un misterio, especialmente dada la inactividad total del análogo de la ribavirina en el extremo 2' de la desoxirribosa, lo que sugiere que el fármaco funciona sólo como un imitador de nucleósido de ARN, y nunca como un imitador de nucleósido de ADN. La ribavirina 5'-monofosfato inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa celular , agotando así los depósitos intracelulares de GTP. [47] [ verificación fallida ]

Focalización de eIF4E en el cáncer

El factor de iniciación de la traducción eucariota eIF4E desempeña múltiples funciones en el metabolismo del ARN, siendo la traducción la mejor descrita. Los estudios biofísicos y de RMN revelaron por primera vez que la ribavirina se unía directamente al eIF4E, lo que proporciona otro mecanismo para su acción. [48] [49] [50] [39] La 3 H ribavirina también interactúa con eIF4E en las células. [39] [33] Mientras que la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) presumiblemente solo se une al metabolito monofosfato de ribavirina (RMP), eIF4E puede unirse a la ribavirina y con mayor afinidad a las formas fosforiladas de la ribavirina. [48] [49] [33] En muchas líneas celulares, los estudios sobre los niveles de estado estacionario de metabolitos indican que el trifosfato de ribavirina (RTP) es más abundante que el metabolito RMP, que es el ligando IMPDH. [51] [52] El RTP se une a eIF4E en su sitio de unión de la tapa como se observa por RMN. [50] La ribavirina inhibe las actividades de eIF4E en las células, incluidas sus líneas de exportación de ARN, traducción y actividades oncogénicas. [48] [49] [53] [54] [39] [55 ] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] En pacientes con LMA tratados con ribavirina, la ribavirina bloqueó la importación nuclear de eIF4E al interferir con su interacción con su importador nuclear, Importina 8, lo que afectó sus actividades nucleares. [63] [38] [37] [39] La recaída clínica en pacientes con LMA correspondió a la pérdida de la unión de la ribavirina que llevó al reingreso nuclear de eIF4E y al resurgimiento de sus actividades nucleares. [63] [38] [37] [39]

Historia y cultura

La ribavirina se fabricó por primera vez en 1972 en el marco del programa Virus-Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. [64] Esto fue realizado por investigadores de la Corporación Química y Nuclear Internacional, entre ellos Roberts A. Smith, Joseph T. Witkovski y Roland K. Robins. [65] Se informó que la ribavirina era activa contra una variedad de virus de ARN y ADN en cultivos y en animales, sin toxicidad indebida en el contexto de quimioterapias contra el cáncer. [66] A fines de la década de 1970, el programa Virus-Cáncer fue considerado un fracaso y se abandonó el desarrollo del fármaco. [ cita requerida ]

Después de que el gobierno de los Estados Unidos anunció en 1984 que el SIDA era causado por un retrovirus, se volvieron a examinar los medicamentos examinados durante el programa Virus-Cancer y su enfoque en los retrovirus. Aunque la FDA aprobó por primera vez la ribavirina como antiviral en 1986, no estaba indicada para tratar el VIH o el SIDA. Como resultado, muchas personas con SIDA intentaron obtener ribavirina en el mercado negro a través de clubes de compradores . El medicamento fue aprobado para uso experimental contra el hantavirus en los Estados Unidos en 1993, pero los resultados de un ensayo no aleatorizado y no controlado no fueron alentadores: el 71% de los receptores se volvieron anémicos y el 47% murió.

En 2002, con el brote de SARS , las primeras especulaciones se centraron en la ribavirina como posible agente anti-SARS. [67] Los primeros protocolos adoptados en Hong Kong adoptaron un enfoque de "golpear duro, golpear temprano" para tratar el SARS con altas dosis de esteroides no aprobados y ribavirina. [68] Desafortunadamente, más tarde resultó que este enfoque aleatorio era, en el mejor de los casos, ineficaz y, en el peor, fatal, y muchas muertes se atribuyeron al SARS causadas por la toxicidad de la ribavirina. [69] [ ¿ fuente poco confiable? ]

Nombres

Ribavirina es la DCI y USAN , mientras que tribavirina es la BAN . Los nombres comerciales de las formas genéricas incluyen Copegus, Ribasphere, Rebetol. [1]

Derivados

La ribavirina se puede considerar mejor como un análogo de la purina ribosilada con un anillo de purina de 6 miembros incompleto. Esta semejanza estructural impulsó históricamente la sustitución del nitrógeno 2' del triazol por un carbono (que se convierte en el carbono 5' en un imidazol ), en un intento de "rellenar" parcialmente el segundo anillo, pero sin gran efecto. Estos derivados de ribósidos de imidazol 5' muestran actividad antiviral con hidrógeno o haluro 5', pero cuanto mayor es el sustituyente, menor es la actividad, y todos resultaron menos activos que la ribavirina. [70] Cabe señalar que ya se conocían dos productos naturales con esta estructura de ribósido de imidazol: la sustitución en el carbono 5' con OH da como resultado pirazofurina , un antibiótico con propiedades antivirales pero toxicidad inaceptable, y el reemplazo con un grupo amino da como resultado el precursor sintético de purina natural 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranósido ( AICAR ), que solo tiene propiedades antivirales modestas. [ cita requerida ]

Taribavirina

El derivado de ribavirina más exitoso hasta la fecha es el derivado 3-carboxamidina de la 3-carboxamida original, reportado por primera vez en 1973 por JT Witkowski et al., [71] y ahora llamado taribavirina (antiguos nombres "viramidina" y "ribamidina"). Este fármaco muestra un espectro similar de actividad antiviral a la ribavirina, lo que no es sorprendente ya que ahora se sabe que es un profármaco de la ribavirina. Sin embargo, la taribavirina tiene propiedades útiles de menor atrapamiento de eritrocitos y mejor focalización en el hígado que la ribavirina. La primera propiedad se debe al grupo amidina básico de la taribavirina que inhibe la entrada del fármaco en los glóbulos rojos, y la segunda propiedad probablemente se deba a una mayor concentración de las enzimas que convierten la amidina en amida en el tejido hepático. [72] La taribavirina completó los ensayos en humanos de fase III en 2012. [73]

Notas

  1. ^ Comienza con una dosis baja, en o cerca del punto más bajo del índice terapéutico esperado , y luego la dosis se aumenta progresivamente hasta lograr los efectos deseados.

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