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ribavirina

La ribavirina , también conocida como tribavirina , es un medicamento antiviral que se usa para tratar la infección por VSR , la hepatitis C y algunas fiebres hemorrágicas virales . [1] Para la hepatitis C, se usa en combinación con otros medicamentos como simeprevir , sofosbuvir , peginterferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a . [1] Entre las fiebres hemorrágicas virales, a veces se usa para la fiebre de Lassa , la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo y la infección por hantavirus , pero no debe usarse para las infecciones por Ébola o Marburg . [1] La ribavirina se toma por vía oral (se traga por la boca) o se inhala . [1] A pesar de su uso generalizado, desde la década de 2010 se ha enfrentado a un escrutinio por su falta de eficacia en el tratamiento de infecciones virales para las que históricamente se ha recetado. [6] [7]

Los efectos secundarios comunes incluyen cansancio, dolor de cabeza, náuseas, fiebre, dolores musculares y estado de ánimo irritable. [1] Los efectos secundarios graves incluyen degradación de los glóbulos rojos , problemas hepáticos y reacciones alérgicas . [1] El uso durante el embarazo resulta perjudicial para el bebé. [1] Se recomienda un método anticonceptivo eficaz tanto para hombres como para mujeres durante al menos siete meses durante y después de su uso. [8] El mecanismo de acción de la ribavirina no está del todo claro. [1]

La ribavirina fue patentada en 1971 y aprobada para uso médico en 1986. [9] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] Está disponible como medicamento genérico . [1]

Usos médicos

La ribavirina se utiliza principalmente para tratar la hepatitis C crónica y las fiebres hemorrágicas virales (que es una indicación huérfana en la mayoría de los países). [11] Su eficacia para estos fines ha sido cuestionada: tiene un recuadro de advertencia de la FDA contra su uso como monoterapia (único medicamento) para la hepatitis C crónica y, por lo tanto, solo puede recetarse en los Estados Unidos como complemento de uno o más otros medicamentos. Su eficacia contra otros virus, incluidos los que causan fiebre hemorrágica viral, no se ha demostrado de manera concluyente y no está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de virus distintos del VHC. [7] [6]

Hepatitis C

Para la hepatitis C crónica , la forma oral (cápsulas o tabletas) de ribavirina se usa solo en combinación con interferón alfa pegilado . [6] [12] [13] [14] [15] Las estatinas pueden mejorar la eficacia de esta combinación en el tratamiento de la hepatitis C. [16] Cuando es posible, se realiza el genotipado de la cepa viral específica ; La ribavirina sólo se utiliza como adyuvante de aumento de dosis para combinaciones específicas de genotipos y otros medicamentos. [17]


La infección aguda por hepatitis C (dentro de los primeros 6 meses) a menudo no requiere tratamiento inmediato, ya que muchas infecciones eventualmente se resuelven sin tratamiento. [18] Cuando se toma la decisión de tratar la hepatitis C aguda, la ribavirina se puede utilizar como complemento de varias combinaciones de medicamentos. [17] Sin embargo, se prefieren otros medicamentos. [17] [18]

Fiebre hemorrágica viral

La ribavirina es el único tratamiento conocido para una variedad de fiebres hemorrágicas virales , incluida la fiebre de Lassa , la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo , la fiebre hemorrágica venezolana y la infección por hantavirus , aunque los datos sobre estas infecciones son escasos y el fármaco podría ser eficaz sólo en las primeras etapas. [19] [20] [21] [22] El Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos (USAMRIID) señala que "la ribavirina tiene poca actividad in vitro e in vivo contra los filovirus ( Ébola [23] y Marburg ) y los flavivirus ( dengue , fiebre amarilla , fiebre hemorrágica de Omsk y enfermedad del bosque de Kyasanur )" [24] La forma de aerosol se ha utilizado en el pasado para tratar enfermedades relacionadas con el virus respiratorio sincitial en niños, aunque la evidencia que respalda esto es más bien débil. [25]

A pesar de las dudas sobre su eficacia, la ribavirina sigue siendo el único antiviral que se sabe que es eficaz en el tratamiento de la fiebre de Lassa. [26]

Se ha utilizado (en combinación con ketamina , midazolam y amantadina ) en el tratamiento de la rabia . [27]

Usos experimentales

Los datos experimentales indican que la ribavirina puede tener actividad útil contra el moquillo canino y los poxvirus . [28] [29] La ribavirina también se ha utilizado como tratamiento para el virus del herpes simple . Un pequeño estudio encontró que el tratamiento con ribavirina reducía la gravedad de los brotes de herpes y promovía la recuperación, en comparación con el tratamiento con placebo. [30] Otro estudio encontró que la ribavirina potenciaba el efecto antiviral del aciclovir . [31]

Se ha observado cierto interés en su posible uso como tratamiento para cánceres con factor de iniciación de traducción eucariota elevado eIF4E, especialmente leucemia mieloide aguda (AML), así como en cánceres de cabeza y cuello. [32] [33] [34] [35] La ribavirina se dirigió a eIF4E en pacientes con leucemia mieloide aguda en estudios de monoterapia y combinación y esto correspondió a respuestas clínicas objetivas, incluidas remisiones completas. [36] [37] [38] La resistencia a la ribavirina en pacientes con leucemia mieloide aguda surgió, lo que provocó la pérdida del objetivo de eIF4E y la recaída. La resistencia fue causada por la desactivación de la ribavirina a través de su glucuronidación en las células de AML o por la alteración de la entrada/retención del fármaco en las células de AML. [39] Puede haber formas adicionales de resistencia a la ribavirina mostradas por las células cancerosas. En los cánceres de orofaringe relacionados con el VPH, la ribavirina redujo los niveles de la forma fosforilada de eIF4E en algunos pacientes. [35] La mejor respuesta aquí fue la enfermedad estable, pero otro estudio de cabeza y cuello tuvo resultados más prometedores. [34]

Efectos adversos

El medicamento tiene dos advertencias de "recuadro negro" de la FDA: una plantea preocupaciones de que su uso antes o durante el embarazo por cualquier sexo pueda provocar defectos de nacimiento en el bebé, y la otra se refiere al riesgo de degradación de los glóbulos rojos. [40]

No se debe administrar ribavirina con zidovudina debido al mayor riesgo de anemia; [41] Asimismo, se debe evitar el uso simultáneo con didanosina debido a un mayor riesgo de toxicidad mitocondrial . [42]

Mecanismos de acción

Es un análogo de guanosina (ribonucleico) que se utiliza para detener la síntesis de ARN viral y la protección del ARNm viral, por lo que es un análogo de nucleósido . La ribavirina es un profármaco que, cuando se metaboliza, se asemeja a los nucleótidos del ARN de purina . De esta forma, interfiere con el metabolismo del ARN necesario para la replicación viral. Se han propuesto más de cinco mecanismos directos e indirectos para su mecanismo de acción. [43] La enzima inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa) desfosforila el trifosfato de ribavirina in vitro a monofosfato de ribavirina, y la actividad enzimática reducida de la ITPasa presente en el 30% de los humanos potencia la mutagénesis en el virus de la hepatitis C. [44]

virus de ARN

El grupo amida de la ribavirina puede hacer que el fármaco nucleósido nativo se parezca a la adenosina o la guanosina, dependiendo de su rotación. Por esta razón, cuando la ribavirina se incorpora al ARN, como una base análoga de la adenina o la guanina, se combina igualmente bien con el uracilo o la citosina , induciendo mutaciones en la replicación dependiente del ARN en los virus de ARN. Esta hipermutación puede ser letal para los virus de ARN. [45] [46]

virus de ADN

Ninguno de estos mecanismos explica el efecto de la ribavirina en muchos virus de ADN, lo cual es más un misterio, especialmente dada la completa inactividad del análogo 2' desoxirribosa de la ribavirina, lo que sugiere que el fármaco funciona sólo como un imitador de nucleósido de ARN, y nunca como un imitador de nucleósido de ADN. . La ribavirina 5'-monofosfato inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa celular , agotando así las reservas intracelulares de GTP. [47] [ verificación fallida ]

eIF4E dirigido al cáncer

El factor de iniciación de la traducción eucariótica eIF4E desempeña múltiples funciones en el metabolismo del ARN, siendo la traducción la mejor descrita. Los estudios biofísicos y de RMN revelaron por primera vez que la ribavirina se unía directamente al eIF4E, proporcionando otro mecanismo para su acción. [48] ​​[49] [50] [39] La 3 H ribavirina también interactúa con eIF4E en las células. [39] [33] Mientras que la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) presumiblemente solo se une al metabolito monofosfato de ribavirina (RMP), eIF4E puede unirse a la ribavirina y, con mayor afinidad, a las formas fosforiladas de la ribavirina. [48] ​​[49] [33] En muchas líneas celulares, los estudios sobre los niveles de metabolitos en estado estacionario indican que el trifosfato de ribavirina (RTP) es más abundante que el metabolito RMP, que es el ligando IMPDH. [51] [52] RTP se une a eIF4E en su sitio de unión de tapa como se observa por RMN. [50] La ribavirina inhibe las actividades de eIF4E en las células, incluidas sus líneas de exportación de ARN, traducción y actividades oncogénicas. [48] ​​[49] [53] [54] [39] [55] [56] [57] [ 58] [59] [60] [61] [62] En pacientes con leucemia mieloide aguda tratados con ribavirina, la ribavirina bloqueó el sistema nuclear. importación de eIF4E interfiriendo con su interacción con su importador nuclear, Importin 8, perjudicando así sus actividades nucleares. [63] [38] [37] [39] La recaída clínica en pacientes con leucemia mieloide aguda correspondió a la pérdida de la unión de ribavirina, lo que provocó el reingreso nuclear de eIF4E y el resurgimiento de sus actividades nucleares. [63] [38] [37] [39]

Historia y cultura

La ribavirina se fabricó por primera vez en 1972 en el marco del programa Virus-Cáncer del instituto nacional del cáncer. [64] Esto fue hecho por investigadores de la Corporación Química y Nuclear Internacional, incluidos Roberts A. Smith, Joseph T. Witkovski y Roland K. Robins. [65] Se informó que la ribavirina era activa contra una variedad de virus de ARN y ADN en cultivos y en animales, sin toxicidad indebida en el contexto de las quimioterapias contra el cáncer. [66] A finales de la década de 1970, el programa Virus-Cáncer fue ampliamente considerado un fracaso y se abandonó el desarrollo de fármacos. [ cita necesaria ]

Después de que el gobierno de Estados Unidos anunciara que el SIDA era causado por un retrovirus en 1984, se reexaminaron los medicamentos examinados durante el programa Virus-Cáncer y su enfoque en los retrovirus. Aunque la FDA aprobó por primera vez la ribavirina como antiviral en 1986, no estaba indicada para tratar el VIH o el SIDA. Como resultado, muchas personas con SIDA intentaron obtener ribavirina en el mercado negro a través de clubes de compradores . El medicamento fue aprobado para uso experimental contra el hantavirus en los Estados Unidos en 1993, pero los resultados de un ensayo no aleatorio y no controlado no fueron alentadores: el 71% de los receptores sufrieron anemia y el 47% murió.

En 2002, con el brote de SARS , las primeras especulaciones se centraron en la ribavirina como un posible agente anti-SARS. [67] Los primeros protocolos adoptados en Hong Kong adoptaron un enfoque de "golpe fuerte y temprano" para tratar el SARS con altas dosis de esteroides no autorizados y ribavirina. [68] Desafortunadamente, más tarde resultó que este enfoque azaroso era, en el mejor de los casos, ineficaz y, en el peor, fatal, y muchas muertes se atribuyeron al SARS causado por la toxicidad de la ribavirina. [69]

Nombres

Ribavirina es la DCI y USAN , mientras que la tribavirina es la BAN . Las marcas de formas genéricas incluyen Copegus, Ribasphere, Rebetol. [1]

Derivados

Posiblemente la ribavirina se considere mejor como un análogo de la ribosilpurina con un anillo de purina incompleto de 6 miembros. Históricamente, esta semejanza estructural provocó la sustitución del nitrógeno 2' del triazol por un carbono (que se convierte en el carbono 5' de un imidazol ), en un intento de "rellenar" parcialmente el segundo anillo, pero sin gran efecto. Estos derivados de 5' imidazol ribósido muestran actividad antiviral con 5' hidrógeno o haluro, pero cuanto mayor es el sustituyente, menor es la actividad, y todos resultaron menos activos que la ribavirina. [70] Tenga en cuenta que ya se conocían dos productos naturales con esta estructura de ribósido de imidazol : la sustitución en el carbono 5' con OH da como resultado pirazofurina , un antibiótico con propiedades antivirales pero con una toxicidad inaceptable, y la sustitución con un grupo amino da como resultado la purina natural sintética. precursor 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranósido ( AICAR ), que tiene sólo modestas propiedades antivirales. [ cita necesaria ]

taribavirina

El derivado de ribavirina más exitoso hasta la fecha es el derivado 3-carboxamidina de la 3-carboxamida original, reportado por primera vez en 1973 por JT Witkowski et al., [71] y ahora llamado taribavirina (antiguos nombres "viramidina" y "ribamidina"). Este medicamento muestra un espectro de actividad antiviral similar al de la ribavirina, lo cual no es sorprendente ya que ahora se sabe que es un profármaco de la ribavirina. La taribavirina, sin embargo, tiene propiedades útiles de atrapar menos eritrocitos y dirigirse mejor al hígado que la ribavirina. La primera propiedad se debe al grupo amidina básico de la taribavirina, que inhibe la entrada del fármaco a los glóbulos rojos, y la segunda propiedad probablemente se debe al aumento de la concentración de las enzimas que convierten la amidina en amida en el tejido hepático. [72] Taribavirina completó los ensayos de fase III en humanos en 2012. [73]

Notas

  1. ^ Comienza con una dosis baja, en o cerca del punto más bajo del índice terapéutico esperado , y luego se aumenta progresivamente la dosis hasta lograr los efectos deseados.

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