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Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ) es una proteína de membrana y un canal aniónico en vertebrados que está codificado por el gen CFTR . [5] [6]

El genetista Lap-Chee Tsui y su equipo identificaron el gen CFTR en 1989 como el gen vinculado con la fibrosis quística (FQ ). [7]

El gen CFTR codifica una proteína de canal iónico de clase transportadora ABC que conduce iones de cloruro [8] y bicarbonato a través de las membranas de las células epiteliales . Las mutaciones del gen CFTR que afectan la función del canal aniónico conducen a una desregulación del transporte del líquido de revestimiento epitelial (moco) en el pulmón, el páncreas y otros órganos, lo que resulta en fibrosis quística . Las complicaciones incluyen moco espesado en los pulmones con infecciones respiratorias frecuentes e insuficiencia pancreática que da lugar a desnutrición y diabetes . [9] Estas afecciones conducen a discapacidad crónica y reducción de la esperanza de vida. En pacientes masculinos, la obstrucción progresiva y la destrucción del conducto deferente en desarrollo (cordón espermático) y el epidídimo parecen ser el resultado de secreciones intraluminales anormales, [10] causando ausencia congénita del conducto deferente e infertilidad masculina, y se encontró asociada con un desequilibrio de ácidos grasos . [11]

Gene

La ubicación del gen CFTR en el cromosoma 7

El gen que codifica la proteína CFTR humana se encuentra en el cromosoma 7 , en el brazo largo en la posición q31.2. [6] desde el par de bases 116.907.253 hasta el par de bases 117.095.955. Los ortólogos de CFTR [12] se encuentran en los vertebrados con mandíbula . [13]

Cada individuo hereda dos copias del gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). Sin embargo, algunas de las copias heredadas han sido alteradas. Hasta ahora, el gen CFTR se ha asociado con más de 700 mutaciones distintas. Un individuo con fibrosis quística hereda dos copias defectuosas del gen CFTR. Estas mutaciones pueden ser heterocigóticas, lo que significa que incluyen dos mutaciones diferentes, y homocigóticas, lo que significa que implican la misma mutación. [14] Delta F508 es la mutación más común, representando más del 70% de todas las mutaciones. Aquellos que son homocigóticos para Delta F508 se ven afectados comúnmente por insuficiencia pancreática. [15]

El gen CFTR se ha utilizado en animales como un marcador filogenético del ADN nuclear . [12] Se han utilizado grandes secuencias genómicas de este gen para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , [16] y confirmaron la agrupación de los órdenes placentarios en cuatro clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria y Euarchonta más Glires .

Mutaciones

Se han descrito casi 1000 mutaciones que causan fibrosis quística . [17] La ​​mutación más común, DeltaF508 (ΔF508), conocida principalmente como una mutación de procesamiento que resulta de una deleción (Δ) de tres nucleótidos que resulta en una pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína. [18] Como resultado, la proteína no se pliega normalmente y se degrada más rápidamente. La gran mayoría de las mutaciones son poco frecuentes. La distribución y frecuencia de las mutaciones varía entre diferentes poblaciones, lo que tiene implicaciones para la detección y el asesoramiento genético.

El descubrimiento de fármacos para la terapia de la fibrosis quística en todos los pacientes es complicado debido a la gran cantidad de mutaciones que causan la enfermedad. Lo ideal sería contar con una biblioteca de líneas celulares y ensayos basados ​​en células correspondientes a todos los mutantes para detectar candidatos a fármacos de amplia actividad. Se pueden utilizar métodos de ingeniería celular, incluidas sondas de señalización de oligonucleótidos fluorogénicos, para detectar y aislar líneas celulares clonales para cada mutante. [19]

Las mutaciones consisten en reemplazos, duplicaciones, deleciones o acortamientos del gen CFTR. Esto puede dar como resultado proteínas que no funcionan, que funcionan con menor eficacia, que se degradan más rápidamente o que están presentes en cantidades inadecuadas. [20]

Se ha planteado la hipótesis de que las mutaciones en el gen CFTR pueden conferir una ventaja selectiva a los individuos heterocigotos. Las células que expresan una forma mutante de la proteína CFTR son resistentes a la invasión de la bacteria Salmonella typhi , el agente de la fiebre tifoidea , y los ratones portadores de una sola copia de CFTR mutante son resistentes a la diarrea causada por la toxina del cólera. [21]

Las mutaciones más comunes que causan fibrosis quística e insuficiencia pancreática en humanos son: [22]

DeltaF508

DeltaF508 ( ΔF508 ), nombre completo CFTRΔF508 o F508del-CFTR (rs113993960), es una mutación específica dentro del gen CFTR que implica la eliminación de tres nucleótidos que abarcan los codones para las posiciones de aminoácidos 507 y 508 del gen CFTR en el cromosoma 7, lo que finalmente resulta en la pérdida de un solo codón para el aminoácido fenilalanina (F). Una persona con la mutación CFTRΔF508 producirá una proteína CFTR anormal que carece de este residuo de fenilalanina y que no puede plegarse correctamente. La mayor parte de esta proteína mutada no escapa del retículo endoplásmico para su posterior procesamiento. Las pequeñas cantidades que llegan a la membrana plasmática se desestabilizan y el canal aniónico se abre con poca frecuencia. Tener dos copias de esta mutación (una heredada de cada progenitor) es, con mucho, la causa más común de fibrosis quística (FQ), responsable de casi dos tercios de las mutaciones en todo el mundo. [23]

Efectos

La proteína CFTR se expresa en gran medida en las células del páncreas, los epitelios intestinales y respiratorios y todas las glándulas exocrinas. Cuando se pliega correctamente, se transporta a la membrana celular, donde se convierte en una proteína transmembrana que forma canales acuosos que permiten el flujo de iones de cloruro y bicarbonato fuera de las células; también inhibe simultáneamente la captación de iones de sodio por otra proteína de canal. Ambas funciones ayudan a mantener un gradiente iónico que hace que la ósmosis extraiga agua de las células. [24] La mutación ΔF508 conduce al plegamiento incorrecto de CFTR y su degradación final en el RE . En organismos con dos complementos de la mutación, la proteína está casi completamente ausente de la membrana celular y estas funciones críticas de transporte de iones no se realizan. [25]

Tener un par de genes homocigotos con la mutación ΔF508 impide que la proteína CFTR asuma su posición normal en la membrana celular. Esto provoca una mayor retención de agua en las células, la correspondiente deshidratación del espacio extracelular y una cascada asociada de efectos en varias partes del cuerpo. Estos efectos incluyen: membranas mucosas más gruesas en los epitelios de los órganos afectados; obstrucción de las vías respiratorias estrechas como resultado de un moco más espeso e inhibición del libre movimiento de los mucocilios; ausencia congénita del conducto deferente debido al aumento del espesor del moco durante el desarrollo fetal; insuficiencia pancreática debido al bloqueo del conducto pancreático con moco; y mayor riesgo de infección respiratoria debido a la acumulación de moco espeso y rico en nutrientes donde prosperan las bacterias. Estos son los síntomas de la fibrosis quística , un trastorno genético; sin embargo, ΔF508 no es la única mutación que causa este trastorno. [26]

Ser un portador heterocigoto (tener una sola copia de ΔF508) da como resultado una menor pérdida de agua durante la diarrea porque las proteínas CFTR disfuncionales o ausentes no pueden mantener gradientes de iones estables a través de las membranas celulares. La unión típica de nucleótidos de los iones Cl − y Na + dentro de las células afectadas, crea una solución hipotónica fuera de las células y hace que el agua se difunda en las células por ósmosis. Varios estudios indican que los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de varios síntomas. Por ejemplo, se ha demostrado que la heterocigosidad para la fibrosis quística está asociada con una mayor reactividad de las vías respiratorias, y los heterocigotos pueden tener riesgo de una función pulmonar deficiente. Se ha demostrado que los heterocigotos con sibilancias tienen un mayor riesgo de una función pulmonar deficiente o de desarrollo y progresión de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Un gen para la fibrosis quística es suficiente para producir anomalías pulmonares leves incluso en ausencia de infección. [27]

Mecanismo

El gen CFTR se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición q31.2, y en última instancia codifica una secuencia de 1.480 aminoácidos. Normalmente, los tres pares de bases de ADN ATC (emparejado con TAG en la cadena opuesta) en la posición 507 del gen forman la plantilla para el codón AUC del ARNm para la isoleucina , mientras que los tres pares de bases de ADN TTT (emparejado con AAA) en la posición 508 adyacente forman la plantilla para el codón UUU para la fenilalanina . [28] La mutación ΔF508 es una deleción del par CG de la posición 507 junto con los dos primeros pares TA de la posición 508, dejando la secuencia de ADN ATT (emparejada con TAA) en la posición 507, que se transcribe en el codón AUU del ARNm. Dado que AUU también codifica isoleucina, el aminoácido de la posición 507 no cambia y el efecto neto de la mutación es equivalente a una eliminación ("Δ") de la secuencia que resulta en el codón para fenilalanina en la posición 508. [29]

Predominio

ΔF508 está presente en al menos una copia del cromosoma 7 en aproximadamente uno de cada 30 caucásicos . La presencia de la mutación en ambas copias causa la enfermedad autosómica recesiva fibrosis quística. Los científicos han estimado que la mutación original ocurrió hace más de 52.000 años en el norte de Europa, aunque también se sabe que los pacientes con fibrosis quística de otras etnias albergan la mutación. La edad joven del alelo puede ser una consecuencia de la selección pasada. Una hipótesis de por qué la mutación, que de otro modo sería perjudicial, se ha mantenido por selección natural es que una sola copia puede presentar un efecto positivo al reducir la pérdida de agua durante el cólera , aunque la introducción del patógeno Vibrio cholerae en Europa no ocurrió hasta finales del siglo XVIII. [30] Otra teoría postula que los portadores de fibrosis quística (heterocigotos para ΔF508) son más resistentes a la fiebre tifoidea , ya que se ha demostrado que CFTR actúa como un receptor para que la bacteria Salmonella typhi entre en las células epiteliales intestinales. [31]

Los heterocigotos ΔF508 para fibrosis quística pueden estar sobrerrepresentados entre las personas con asma y pueden tener una función pulmonar peor que los no portadores. [32] [33] Los portadores de una única mutación de fibrosis quística tienen una prevalencia más alta de rinosinusitis crónica que la población general. [34] Aproximadamente el 50% de los casos de fibrosis quística en Europa se deben a mutaciones homocigóticas ΔF508 (esto varía ampliamente según la región), [35] mientras que la frecuencia del alelo ΔF508 es de alrededor del 70%. [36] Los casos restantes son causados ​​por más de 1.500 mutaciones más, incluidas R117H, 1717-1G>A y 2789+56G>A. Estas mutaciones, cuando se combinan entre sí o incluso con una única copia de ΔF508, pueden causar síntomas de fibrosis quística. El genotipo no está fuertemente correlacionado con la gravedad de la fibrosis quística, aunque se han vinculado síntomas específicos a ciertas mutaciones.

Estructura

Estructura general del CFTR humano en la conformación desfosforilada, sin ATP. Los dominios están marcados. Elaborado a partir de PDB 5UAK [1]

El gen CFTR tiene una longitud de aproximadamente 189 kb , con 27 exones y 26 intrones . [37] CFTR es una glicoproteína y se encuentra en la superficie de muchas células epiteliales del cuerpo. [38] CFTR consta de 5 dominios, que incluyen 2 dominios transmembrana o que abarcan la membrana, 2 dominios de unión a nucleótidos y un dominio regulador. [39] Los dominios transmembrana están conectados cada uno a un dominio de unión a nucleótidos (NBD) en el citoplasma. El primer NBD está conectado al segundo dominio transmembrana por un dominio "R" regulador que es una característica única de CFTR, no presente en otros transportadores ABC que lleva 19 sitios predichos para la proteína quinasa A (PKA). Se ha informado que seis de estos están fosforilados in vivo. [40] El canal iónico solo se abre cuando su dominio R ha sido fosforilado por PKA y el ATP está unido a los NBD. La fosforilación desplaza el dominio R desordenado de las posiciones que impiden la dimerización y apertura de NBD. [41] [42] El extremo amino es parte del motivo de lazo que se ancla en la membrana celular. [40] El extremo carboxilo terminal de la proteína está anclado al citoesqueleto por un dominio que interactúa con PDZ . [43] La estructura es shas(PDBitsI) muestra un ensamblaje homopentamérico de NBD1 mutado, el primer dominio de unión de nucleótidos (NBD1) del transportador.

Ubicación y función

La proteína CFTR es una proteína de canal que controla el flujo de iones de H2O y Cl− dentro y fuera de las células dentro de los pulmones. Cuando la proteína CFTR funciona correctamente, como se muestra en el Panel 1, los iones fluyen libremente dentro y fuera de las células. Sin embargo, cuando la proteína CFTR funciona mal, como en el Panel 2, estos iones no pueden fluir fuera de la célula debido a que los canales CFTR están bloqueados. Esto ocurre en la fibrosis quística , que se caracteriza por la acumulación de moco espeso en los pulmones.

El gen CFTR está formado por 27 exones que codifican su composición genética y se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 7 en el locus 31.2. Los exones son fragmentos de ADN que proporcionan el código para una estructura de proteína. [38] CFTR funciona como fosforilación y canal de aniones controlado por ATP , aumentando la conductancia para que ciertos aniones (por ejemplo, Cl − ) fluyan a favor de su gradiente electroquímico . Los cambios conformacionales impulsados ​​por ATP en CFTR abren y cierran una compuerta para permitir el flujo transmembrana de aniones a favor de su gradiente electroquímico . [5] Esto en contraste con otras proteínas ABC , en las que los cambios conformacionales impulsados ​​por ATP impulsan el transporte ascendente de sustrato a través de las membranas celulares. Esencialmente, CFTR es un canal iónico que evolucionó como un transportador ABC "roto" que tiene fugas cuando está en la conformación abierta .

Los transportadores de CFTR constan de cinco dominios, incluidos dos dominios transmembrana, cada uno vinculado a un dominio de unión de nucleótidos. El transportador de CFTR también contiene otro dominio llamado dominio regulador. Otros miembros de la superfamilia de transportadores ABC están involucrados en la absorción de nutrientes en procariotas, o en la exportación de una variedad de sustratos en eucariotas. Los transportadores ABC han evolucionado para transducir la energía libre de la hidrólisis de ATP al movimiento ascendente de sustratos a través de la membrana celular. Tienen dos conformaciones principales, una en la que el sitio de unión de la carga está orientado hacia el citosol o hacia adentro (libre de ATP), y otra en la que está orientado hacia afuera (unido a ATP). El ATP se une a cada dominio de unión de nucleótidos, lo que da como resultado la dimerización posterior de NBD, lo que lleva a la reorganización de las hélices transmembrana. Esto cambia la accesibilidad del sitio de unión de la carga de una posición orientada hacia adentro a una orientada hacia afuera. La unión de ATP y la hidrólisis que le sigue impulsan la exposición alternativa del sitio de unión de la carga, lo que garantiza un transporte unidireccional de la carga contra un gradiente electroquímico . En CFTR, la alternancia entre una conformación orientada hacia adentro y una orientada hacia afuera da como resultado la activación del canal. En particular, la dimerización de NBD (favorecida por la unión de ATP) está acoplada a la transición a una conformación orientada hacia afuera en la que se forma una vía transmembrana abierta para aniones. [44] La hidrólisis posterior (en el sitio activo canónico, sitio 2, incluidos los motivos Walker de NBD2) desestabiliza el dímero de NBD y favorece el regreso a la conformación orientada hacia adentro, en la que se cierra la vía de permeación de aniones. [5]

El CFTR se encuentra en las células epiteliales de muchos órganos, incluidos el pulmón , el hígado , el páncreas , el tracto digestivo y los tractos reproductivos femenino [45] y masculino . [46] [47]

En las vías respiratorias del pulmón, el CFTR se expresa con mayor intensidad en células especializadas raras llamadas ionocitos pulmonares . [48] [49] [50] En la piel, el CFTR se expresa fuertemente en las glándulas sudoríparas sebáceas y ecrinas . [51] En las glándulas ecrinas, el CFTR se encuentra en la membrana apical de las células epiteliales que forman el conducto de estas glándulas sudoríparas. [51]

Normalmente, la proteína permite el movimiento de iones de cloruro , bicarbonato y tiocianato [52] (con carga negativa) fuera de una célula epitelial hacia el líquido de la superficie de las vías respiratorias y el moco . Los iones de sodio con carga positiva siguen pasivamente, aumentando la concentración total de electrolitos en el moco, lo que da como resultado el movimiento de agua fuera de la célula por ósmosis .

En las células epiteliales con cilios móviles que recubren el bronquio y el oviducto, el CFTR se encuentra en la membrana celular apical pero no en los cilios. [45] Por el contrario, el ENaC (canal de sodio epitelial) se encuentra a lo largo de toda la longitud de los cilios. [45]

En las glándulas sudoríparas , un CFTR defectuoso produce un transporte reducido de cloruro de sodio y tiocianato de sodio [53] en el conducto de reabsorción y, por lo tanto, un sudor más salado. Esta es la base de una prueba de sudor clínicamente importante para la fibrosis quística que se utiliza a menudo con fines diagnósticos en el cribado genético. [54]

Implicaciones clínicas

Diferentes mutaciones del gen CFTR pueden provocar distintos grados de gravedad de la fibrosis quística. Los síntomas más comunes son infecciones pulmonares crónicas, insuficiencia pancreática y niveles elevados de cloruro en el sudor. Se han desarrollado terapias específicas para cada mutación, como los moduladores del CFTR, para abordar estos defectos genéticos específicos. [55]

Interacciones

Se ha demostrado que el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística interactúa con:

Es inhibido por el fármaco antidiarreico crofelemer .

Condiciones relacionadas

Objetivo del fármaco

El CFTR ha sido un objetivo farmacológico en los esfuerzos por encontrar tratamientos para enfermedades relacionadas. Ivacaftor (nombre comercial Kalydeco, desarrollado como VX-770) es un fármaco aprobado por la FDA en 2012 para personas con fibrosis quística que tienen mutaciones específicas del CFTR. [72] [73] Ivacaftor fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals en conjunto con la Cystic Fibrosis Foundation y es el primer fármaco que trata la causa subyacente en lugar de los síntomas de la enfermedad. [74] Llamado "el fármaco nuevo más importante de 2012", [75] y "un fármaco maravilloso" [76] es uno de los fármacos más caros, con un costo de más de US$300.000 por año, lo que ha llevado a críticas a Vertex por el alto costo.

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