La azoospermia es una afección médica que se produce cuando el semen del hombre no contiene espermatozoides . [1] Se asocia con la infertilidad masculina , pero muchas formas de esta afección son susceptibles de tratamiento médico. En los seres humanos, la azoospermia afecta a aproximadamente el 1 % de la población masculina [2] y puede presentarse en hasta el 20 % de los casos de infertilidad masculina en Canadá. [3]
En un contexto no patológico, la azoospermia también es el resultado previsto de una vasectomía . [4]
La azoospermia se puede clasificar en tres tipos principales, como se indica a continuación. [3] Muchas de las afecciones mencionadas también pueden causar diversos grados de oligospermia en lugar de azoospermia. La azoospermia pretesticular y testicular se conocen como azoospermia no obstructiva, mientras que la azoospermia postesticular se considera obstructiva.
La azoospermia pretesticular se caracteriza por una estimulación inadecuada de los testículos y el tracto genital que, por lo demás, son normales. Por lo general, los niveles de hormona folículo estimulante (FSH) son bajos (hipogonadotrópicos) en proporción con una estimulación inadecuada de los testículos para producir esperma. Los ejemplos incluyen hipopituitarismo (por diversas causas), hiperprolactinemia y supresión exógena de FSH por testosterona . La quimioterapia puede suprimir la espermatogénesis. [5] La azoospermia pretesticular se observa en aproximadamente el 2 % de los casos de azoospermia. [3] La azoospermia pretesticular es un tipo de azoospermia no obstructiva.
La azoospermia testicular significa que los testículos son anormales, atróficos o ausentes, y la producción de esperma está gravemente alterada o ausente. Los niveles de FSH tienden a estar elevados (hipergonadotrópicos) ya que el ciclo de retroalimentación se interrumpe (falta de inhibición de retroalimentación en la FSH). La afección se observa en el 49-93% de los hombres con azoospermia. [3] La insuficiencia testicular incluye la ausencia de producción de esperma y una baja producción y detención de la maduración durante el proceso de espermatogénesis .
Las causas de la insuficiencia testicular incluyen problemas congénitos como ciertas afecciones genéticas (p. ej., síndrome de Klinefelter ), algunos casos de criptorquidia o síndrome de células de Sertoli únicamente , así como afecciones adquiridas por infección ( orquitis ), cirugía (traumatismo, cáncer), radiación, [5] u otras causas. Los mastocitos que liberan mediadores inflamatorios parecen suprimir directamente la motilidad de los espermatozoides de una manera potencialmente reversible, y pueden ser un mecanismo fisiopatológico común para muchas causas que conducen a la inflamación. [6] La azoospermia testicular es un tipo de azoospermia no obstructiva.
Generalmente, los hombres con azoospermia hipergonadotrópica inexplicable necesitan someterse a una evaluación cromosómica.
En la azoospermia postesticular, los espermatozoides se producen pero no se eyaculan, una condición que afecta al 7-51% de los hombres azoospérmicos. [3] La causa principal es una obstrucción física (azoospermia obstructiva) de los tractos genitales postesticulares. La razón más común es una vasectomía realizada para inducir la esterilidad anticonceptiva. [7] Otras obstrucciones pueden ser congénitas (por ejemplo, agenesia del conducto deferente como se ve en ciertos casos de fibrosis quística ) o adquiridas, como la obstrucción del conducto eyaculador por ejemplo por infección.
Los trastornos eyaculatorios incluyen la eyaculación retrógrada y la aneyaculación ; en estas condiciones, los espermatozoides se producen pero no se expulsan.
La azoospermia idiopática es aquella en la que no se conoce la causa de la afección. Puede ser el resultado de múltiples factores de riesgo , como la edad y el peso. Por ejemplo, una revisión realizada en 2013 llegó al resultado de que la oligospermia y la azoospermia están significativamente asociadas con el sobrepeso ( odds ratio 1,1), la obesidad (odds ratio 1,3) y la obesidad mórbida (odds ratio 2,0), pero se desconoce la causa de esto. [8] La revisión no encontró una relación significativa entre la oligospermia y el bajo peso . [8]
Los factores genéticos pueden causar azoospermia pretesticular, testicular y postesticular (u oligospermia ) e incluyen las siguientes situaciones: [9] La frecuencia de anomalías cromosómicas es inversamente proporcional al recuento de semen, por lo que los varones con azoospermia corren el riesgo de tener un 10-15% (otras fuentes citan una incidencia del 15-20% [10] ) de anomalías en el cariotipo, frente a aproximadamente <1% en la población masculina fértil. [2]
La azoospermia pretesticular puede ser causada por hipopituitarismo congénito , síndrome de Kallmann , síndrome de Prader-Willi y otras condiciones genéticas que conducen a deficiencia de GnRH o gonadotropina . La azoospermia testicular se observa en el síndrome de Klinefelter (XXY) y el síndrome del varón XX . Además, el 13% de los hombres con azoospermia tienen una espermatogénesis defectuosa que está vinculada a defectos del cromosoma Y. [9] Tales defectos tienden a ser microdeleciones de novo y afectan generalmente el brazo largo del cromosoma. Una sección del brazo largo del cromosoma Y se ha denominado Factor de Azoospermia (AZF) en Yq11 y se subdivide en AZFa, AZFb, AZFc y posiblemente más subsecciones. Los defectos en esta área pueden conducir a oligospermia o azoospermia, sin embargo, no se ha logrado una correlación estrecha genotipo-fenotipo. [9] La espermatogénesis es defectuosa y presenta defectos genéticos en el receptor de andrógenos . [ cita requerida ]
La azoospermia postesticular se puede observar con ciertas mutaciones puntuales en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), comúnmente asociado con anomalías congénitas del conducto deferente. [ cita requerida ]
El asesoramiento genético está indicado para los hombres con causas genéticas de azoospermia. En términos de reproducción, se debe considerar si el defecto genético podría transmitirse a la descendencia. [ cita requerida ]
La proteína reguladora de la transcripción BRD7 se expresa normalmente en gran medida en los testículos . Se observó una expresión reducida o ausente de la proteína BRD7 en los testículos de pacientes con azoospermia que presentaban un paro de la espermatogénesis . [11] Los ratones knockout homocigotos [ BRD7 (-/-)] son infértiles y tienen niveles más altos de apoptosis y daño del ADN en sus células de la línea germinal . [11]
El gen 2 de susceptibilidad al cáncer de mama humano ( BRCA2 ) se emplea en la reparación del ADN . Un polimorfismo de un solo nucleótido común en BRCA2 se asocia con la infertilidad masculina idiopática con azoospermia. [12]
Cuatro genes implicados en la reparación de roturas de doble cadena de ADN y la sinapsis cromosómica ( TEX11 , TEX15 , MLH1 y MLH3 ) tienen papeles clave en la integridad genómica, la recombinación meiótica y la gametogénesis . Se probaron los polimorfismos en estos genes para asociaciones con la infertilidad masculina. Se encontró que los polimorfismos de un solo nucleótido en dos de estos genes ( TEX11 y MLH3 ) estaban asociados con la infertilidad masculina que involucra azoospermia u oligospermia . [13]
La azoospermia suele detectarse durante un estudio de infertilidad . Se establece a partir de dos análisis de semen realizados en momentos separados (cuando la muestra seminal después de la centrifugación no muestra espermatozoides bajo el microscopio) y requiere una evaluación adicional. [14]
La investigación incluye una historia clínica, un examen físico que incluya una evaluación exhaustiva del escroto y los testículos, pruebas de laboratorio y posiblemente imágenes . La historia clínica incluye la salud general, la salud sexual, la fertilidad pasada, la libido y la actividad sexual. Se debe preguntar sobre la exposición pasada a una serie de agentes, incluidos agentes médicos como la terapia hormonal/esteroides , ISRS , antibióticos , inhibidores de 5-ASA ( sulfasalazina ), alfabloqueantes , inhibidores de la 5-alfa-reductasa , agentes quimioterapéuticos , pesticidas, drogas recreativas ( marihuana , alcohol ) y exposición al calor de los testículos. Se debe obtener un historial de procedimientos quirúrgicos del sistema genital. Se debe evaluar la historia familiar para buscar anomalías genéticas. [3]
La ausencia congénita de los conductos deferentes puede detectarse en el examen físico y puede confirmarse mediante una ecografía transrectal (TRUS). Si se confirma, es necesario realizar pruebas genéticas para la fibrosis quística . La ecografía transrectal también puede evaluar la azoospermia causada por obstrucción o anomalías relacionadas con la obstrucción del conducto eyaculador , como anomalías dentro del propio conducto, un quiste mediano de la próstata (que indica la necesidad de aspiración del quiste) o un impedimento para que las vesículas seminales se agranden o se vacíen. [15] La eyaculación retrógrada se diagnostica examinando la orina poseyaculatoria para detectar la presencia de espermatozoides después de alcalinizarla y centrifugarla. [10]
Los niveles bajos de LH y FSH con niveles bajos o normales de testosterona son indicativos de problemas pretesticulares, mientras que los niveles altos de gonadotropinas indican problemas testiculares. Sin embargo, a menudo esta distinción no es clara y la diferenciación entre azoospermia obstructiva y no obstructiva puede requerir una biopsia testicular. [3] Por otro lado, "En hombres azoospérmicos con un volumen de eyaculación normal, un nivel sérico de FSH mayor que dos veces el límite superior del rango normal es un diagnóstico confiable de espermatogénesis disfuncional y, cuando se encuentra, una biopsia testicular diagnóstica generalmente no es necesaria, aunque no existe consenso al respecto". [14] [16] [17] Se han correlacionado niveles extremadamente altos de FSH (>45 DI/mL) con una extracción exitosa de espermatozoides testiculares mediante microdisección. [18]
La inhibina B sérica indica débilmente la presencia de espermatozoides en los testículos, lo que aumenta las posibilidades de lograr con éxito el embarazo mediante la extracción de espermatozoides testiculares (TESE), aunque la asociación no es muy sustancial, teniendo una sensibilidad de 0,65 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,56-0,74) y una especificidad de 0,83 (IC: 0,64-0,93) para predecir la presencia de espermatozoides en los testículos en la azoospermia no obstructiva. [19]
Las proteínas plasmáticas seminales TEX101 y ECM1 se propusieron recientemente para el diagnóstico diferencial de las formas y subtipos de azoospermia, y para la predicción del resultado de TESE. [20] [21] El Hospital Mount Sinai, Canadá, inició un ensayo clínico para probar esta hipótesis en 2016. [22]
El hipopituitarismo primario puede estar relacionado con una causa genética, por lo que se puede realizar una evaluación genética en los hombres con azoospermia como resultado de ello. [2] Se recomienda a los hombres azoospérmicos con insuficiencia testicular que se sometan a pruebas de cariotipo y de microdeleción del cromosoma Y. [23] [9] [14]
La azoospermia pretesticular y postesticular se corrige con frecuencia, mientras que la azoospermia testicular suele ser permanente. [2] En el primer caso, es necesario considerar la causa de la azoospermia, lo que abre la posibilidad de tratar esta situación directamente. Por lo tanto, los hombres con azoospermia debida a hiperprolactinemia pueden reanudar la producción de esperma después del tratamiento de la hiperprolactinemia, o se espera que los hombres cuya producción de esperma se suprima por andrógenos exógenos produzcan esperma después del cese de la ingesta de andrógenos. En situaciones en las que los testículos son normales pero no están estimulados, se puede esperar que la terapia con gonadotropinas induzca la producción de esperma.
Un avance importante en los últimos años ha sido la introducción de la FIV con ICSI que permite una fertilización exitosa incluso con espermatozoides inmaduros o espermatozoides obtenidos directamente del tejido testicular. La FIV-ICSI permite el embarazo en parejas en las que el hombre tiene azoospermia testicular irreversible siempre que sea posible recuperar material espermático de los testículos. Así, los hombres con síndrome de Klinefelter no en mosaico han engendrado hijos mediante FIV - ICSI . [24] Se han logrado embarazos en situaciones en las que la azoospermia estaba asociada a criptorquidia y los espermatozoides se obtuvieron mediante extracción de espermatozoides testiculares (TESE). [25]
En los hombres con azoospermia postesticular, existen diferentes abordajes. En el caso de la azoospermia obstructiva, se puede recurrir a la FIV-ICSI o a la cirugía, y se tienen en cuenta los factores individuales para la elección del tratamiento. [7] La medicación puede ser útil para la eyaculación retrógrada.
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