El factor de azoospermia ( AZF ) es una de varias proteínas o sus genes, que se codifican a partir de la región AZF en el cromosoma Y masculino humano . [1] Las deleciones en esta región están asociadas con la incapacidad de producir espermatozoides . [2] Las subregiones dentro de la región AZF son AZFa (a veces AZF1), AZFb y AZFc (en conjunto denominadas AZF2). Las microdeleciones de AZF son una de las principales causas de infertilidad masculina en los varones con azoospermia (ausencia total de espermatozoides en el eyaculado [3] [4] ) y oligozoospermia grave (menos de 5 millones de espermatozoides en el eyaculado [4] ). [5] [6] AZF es el término utilizado por el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO.
Del 15% de parejas que se ven afectadas por la infertilidad , el 50% de esos casos se deben a la pareja masculina. [3] Entre el 15 y el 30% de los casos de infertilidad por factor masculino pueden correlacionarse con anomalías genéticas. [5] Una de las anomalías genéticas identificadas con mayor frecuencia en la infertilidad por factor masculino son las microdeleciones en el brazo largo del cromosoma Y (Yq), específicamente en una región conocida como la región del factor azoospérmico (AZF). [3]
En determinadas circunstancias, los hombres con mutaciones de AZF pueden recurrir a técnicas de reproducción asistida (TRA), como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), para ayudarlos a superar la calidad subóptima de sus espermatozoides. Sin embargo, puede ser más importante que los médicos realicen pruebas de detección de microdeleciones de Yq, debido a un creciente conjunto de evidencias de que las microdeleciones de AZF tienen la capacidad de transmitirse verticalmente a la descendencia masculina. [3] [4] [6] Minor et al. demostraron que una mutación de AZFc se transmitía verticalmente a lo largo de tres generaciones a través de padres que recibían asistencia reproductiva mediante ICSI. [7]
El gen AZF1 ( factor de azoospermia 1 ) probablemente se encuentra en la parte eucromática del brazo largo en Yq11.23. AZF1 tiene 792 kb de largo y está justo distal al centrómero del cromosoma Y. [8] Los genes AZF1 están involucrados en la espermatogénesis en los testículos .
Las manifestaciones fenotípicas comunes de las deleciones en esta región son la azoospermia y el síndrome de células de Sertoli. [3] Los hombres con una deleción completa en la región AZFa no pueden producir espermatozoides testiculares para la ICSI. [4] Hay varios genes candidatos en la región AZFa que han demostrado causar infertilidad en los hombres: Ubiquitin Specific Peptidase 9, Y-Linked (USP9Y), DEAD Box RNA helices, Box3, Y-linked (DBY), Ubiquitously Transcribed Tetratricopeptide Repeat Containing, Y-linked (UTY), y Thymosin Beta 4, Y-Linked (TB4Y). [3] [4] [6]
Originalmente, se identificaron los genes AZFb y AZFc y se pensó que eran regiones separadas. Más tarde se descubrió que se superponían y a veces se los denomina AZF2.
La subregión AZFb está ubicada en la región media de Yq11. [6] Se ha descubierto que los genes de esta región respaldan el crecimiento y la madurez de los espermatozoides y son fundamentales para la progresión eficiente de la espermatogénesis. [4] Las manifestaciones fenotípicas comunes de las deleciones en esta región son el paro espermatogénico y la azoospermia. [3] [4] Hay varios genes candidatos en la región AZFb que han demostrado causar infertilidad en los hombres: proteína con motivo de unión al ARN, ligada al cromosoma Y (RBMY), similar a PTPN13, ligada al cromosoma Y (PRY), marco de lectura abierto 15 del cromosoma Y (CYorf15), proteína ribosomal S4, ligada al cromosoma Y (RPS4Y1), factor de iniciación de la traducción eucariota 1A, ligado al cromosoma Y (EIF1AY), desmetilasa de lisina 5D (KDM5D), precursor del grupo sanguíneo Kell ligado al cromosoma X, ligado al cromosoma Y (XKRY) y factor de transcripción de choque térmico, ligado al cromosoma Y (HSFY). [3] [4] [6]
La subregión AZFc se encuentra en la parte distal de Yq11. [6] Los genes de esta región tienen un papel diverso, pero en general son esenciales para completar la espermatogénesis. [3] [4] Las deleciones de AZFc se han asociado con una reducción drástica en el recuento de espermatozoides, y hay subconjuntos de hombres con microdeleciones de AZFc que experimentan disminuciones progresivas en su recuento de espermatozoides. Hay múltiples genes candidatos en la región AZFc que han demostrado causar infertilidad en los hombres: Deleted in Azoospermia (DAZ), Chromodomain Protein, Y-linked (CDY) y Basic Protein, Y-linked, 2 (BPY2). [3] [4] [6]
AZFc es una de las regiones genéticamente más dinámicas del genoma humano, posiblemente sirviendo como contrapeso a la degeneración genética asociada a la falta de un cromosoma asociado durante la meiosis . [9] Sin embargo, esta estrategia tiene como efectos adversos que algunos reordenamientos representen un factor de riesgo o un agente causal de facto de la alteración espermatogénica. [9]
Una eliminación parcial específica de AZFc llamada eliminación gr/gr está significativamente asociada con la infertilidad masculina entre los caucásicos en Europa y la región del Pacífico occidental. [10]
Las mutaciones o deleciones en los genes AZF se asocian con la incapacidad o la disminución de la capacidad para crear espermatozoides. Puede causar azoospermia (no tener ningún nivel medible de espermatozoides en el semen). Las deleciones en el gen USP9Y , que se encuentra dentro de AZF1, suelen estar asociadas con la incapacidad para formar espermatozoides.