Receptor de progesterona

Proteína receptora citoplasmática que se encuentra dentro de las células

El receptor de progesterona ( PR ), también conocido como NR3C3 o receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 3, es una proteína que se encuentra en el interior de las células. Se activa por la hormona esteroide progesterona .

En los humanos, la PR está codificada por un único gen PGR que reside en el cromosoma 11q 22, ^{[5] [6] [7]} tiene dos isoformas, PR-A y PR-B , que difieren en su peso molecular. ^{[8] [9] [10]} La PR-B es el regulador positivo de los efectos de la progesterona, mientras que la PR-A sirve para antagonizar los efectos de la PR-B. ^[11]

Mecanismo

La progesterona es necesaria para inducir la activación de los receptores de progesterona. Cuando no hay una hormona que se una a la progesterona, el extremo carboxilo terminal inhibe la transcripción . La unión a una hormona induce un cambio estructural que elimina la acción inhibidora. Los antagonistas de la progesterona impiden la reconfiguración estructural.

Después de que la progesterona se une al receptor, se produce una reestructuración con dimerización y el complejo ingresa al núcleo y se une al ADN . Allí se produce la transcripción, lo que da como resultado la formación de ARN mensajero que es traducido por los ribosomas para producir proteínas específicas.

Estructura

Al igual que otros receptores de esteroides, el receptor de progesterona tiene un dominio regulador N-terminal , un dominio de unión al ADN , una sección de bisagra y un dominio de unión al ligando C-terminal . Una función de activación de la transcripción especial (TAF), llamada TAF3 , está presente en el receptor de progesterona B, en un segmento ascendente B (BUS) en la terminal de aminoácidos. Este segmento no está presente en el receptor A.

Isoformas

Como se ha demostrado en ratones deficientes en el receptor de progesterona, los efectos fisiológicos de la progesterona dependen completamente de la presencia del receptor de progesterona humano (hPR), un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de receptores de esteroides. El gen humano de copia única (hPR) utiliza promotores separados y sitios de inicio de la traducción para producir dos isoformas, hPR-A y -B, que son idénticas excepto por 165 aminoácidos adicionales presentes solo en el extremo N del hPR-B. ^[12] Aunque el hPR-B comparte muchos dominios estructurales importantes con el hPR-A, de hecho son dos factores de transcripción funcionalmente distintos, que median sus propios genes de respuesta y efectos fisiológicos con poca superposición. La ablación selectiva del PR-A en un modelo de ratón, que resultó en la producción exclusiva de PR-B, reveló inesperadamente que el PR-B contribuye a la proliferación de células epiteliales, en lugar de inhibirla, tanto en respuesta al estrógeno solo como en presencia de progesterona y estrógeno. Estos resultados sugieren que en el útero, la isoforma PR-A es necesaria para oponerse a la proliferación inducida por estrógenos así como a la proliferación dependiente de PR-B.

Polimorfismos funcionales

Se han identificado seis sitios variables, incluidos cuatro polimorfismos y cinco haplotipos comunes en el gen PR humano. ^[13] Un polimorfismo de la región promotora, +331G/A, crea un sitio de inicio de transcripción único. Los ensayos bioquímicos mostraron que el polimorfismo +331G/A aumenta la transcripción del gen PR, lo que favorece la producción de hPR-B en una línea celular de cáncer de endometrio de Ishikawa. ^[14]

Varios estudios no han demostrado que exista una asociación entre los polimorfismos +331G/A del gen del receptor de progesterona y los cánceres de mama o endometrio. ^{[15] [16]} Sin embargo, estos estudios de seguimiento carecían del tamaño de la muestra y del poder estadístico necesarios para llegar a conclusiones definitivas, debido a la rareza del SNP +331A. Actualmente se desconoce qué polimorfismos de este receptor, si los hay, son importantes para el cáncer. Un estudio de 21 poblaciones no europeas identificó dos marcadores dentro del haplotipo PROGINS del gen PR como correlacionados positivamente con el cáncer de ovario y de mama. ^[17]

Estudios en animales

Desarrollo

Se ha descubierto que los ratones knockout ^{[ aclaración necesaria ]} del gen PR ^{[ aclaración necesaria ]} tienen un desarrollo lobuloalveolar de las glándulas mamarias gravemente afectado ^[18], así como un desarrollo ductal mamario retrasado, pero por lo demás normal, en la pubertad . ^{[19] [20]}

Comportamiento

^{[ aclaración necesaria ]}

Durante la vida perinatal de los roedores, se sabe que el receptor de progesterona (PR) se expresa transitoriamente tanto en el área tegmental ventral (ATV) como en la corteza prefrontal medial (CPFm) de la vía dopaminérgica mesocortical. La actividad de PR durante este período de tiempo afecta el desarrollo de la inervación dopaminérgica de la CPFm desde la ATV. Si la actividad de PR se altera, se observa un cambio en la inervación dopaminérgica de la CPFm y la tirosina hidroxilasa (TH), la enzima limitante de la velocidad de síntesis de dopamina, en la ATV también se verá afectada. La expresión de TH en esta área es un indicador de la actividad dopaminérgica, que se cree que está involucrada en el desarrollo normal y crítico de conductas cognitivas complejas que están mediadas por la vía dopaminérgica mesocortical, como la memoria de trabajo, la atención, la inhibición conductual y la flexibilidad cognitiva. ^[21]

Las investigaciones han demostrado que cuando se administra un antagonista de PR, como RU 486, a ratas durante el período neonatal, se observa una disminución de la densidad de células inmunorreactivas a la tirosina hidroxilasa (TH-ir), un fuerte coexpresor con inmunorreactividad de PR (PR-ir), en el mPFC de roedores jóvenes. Más tarde, en la edad adulta, también se muestran niveles reducidos de TH-ir en el ATV. Se ha demostrado que esta alteración en la expresión de fibras TH-ir, un indicador de actividad dopaminérgica alterada resultante de la administración de antagonistas de PR neonatales, perjudica el desempeño posterior en tareas que miden la inhibición conductual y la impulsividad, así como la flexibilidad cognitiva en la edad adulta. También se observaron deterioros similares en la flexibilidad cognitiva en ratones knock out PR como resultado de la actividad dopaminérgica reducida en el ATV. ^[21]

Por el contrario, cuando se administra un agonista de PR, como el caproato de 17α-hidroxiprogesterona, a roedores durante la vida perinatal, a medida que se desarrolla la vía dopaminérgica mesocortical, aumenta la inervación dopaminérgica de la corteza prefrontal media. Como resultado, también aumenta la densidad de fibras TH-ir. Curiosamente, este aumento de las fibras TH-ir y de la actividad dopaminérgica también está relacionado con una flexibilidad cognitiva deteriorada con una mayor perseverancia más adelante en la vida. ^[22]

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la expresión de PR durante el desarrollo temprano afecta el funcionamiento cognitivo posterior en roedores. Además, parece que los niveles anormales de actividad de PR durante este período crítico del desarrollo de la vía dopaminérgica mesocortical pueden tener efectos profundos en circuitos neuronales conductuales específicos involucrados en la formación de la conducta cognitiva compleja posterior. ^{[21] [22]}

Ligandos

Agonistas

• Progestágenos endógenos (por ejemplo, progesterona )
• Progestágenos sintéticos (p. ej., noretisterona , levonorgestrel , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , didrogesterona , drospirenona )

Mezclado

• Moduladores selectivos del receptor de progesterona (p. ej., acetato de ulipristal , acetato de telapristona , vilaprisan , asoprisnil , ecamido de asoprisnil ) ^[23]

Antagonistas

• Antiprogestágenos (p. ej., mifepristona , aglepristona , onapristona , lonaprisán , lilopristona , toripristona ) ^[23]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de progesterona interactúa con:

• KLF9 , ^[24]
• Correpresor del receptor nuclear 2 , ^[25] y
• UBE3A . ^[26]

Véase también

• Receptor de progesterona de membrana
• Modulador selectivo del receptor de progesterona
• Fitoprogestágeno

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Receptores de progesterona+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR000342