Los receptores de progesterona de membrana ( mPR ) son un grupo de receptores de superficie celular y receptores de esteroides de membrana que pertenecen a la familia del receptor de progestina y adipoQ (PAQR) que se unen al progestágeno endógeno y al neurosteroide progesterona , así como al neurosteroide alopregnanolona . [1] [2] A diferencia del receptor de progesterona (PR), un receptor nuclear que media sus efectos a través de mecanismos genómicos , los mPR son receptores de superficie celular que alteran rápidamente la señalización celular a través de la modulación de cascadas de señalización intracelular . [1] Los mPR median funciones fisiológicas importantes en los tractos reproductivos masculinos y femeninos, el hígado, los tejidos neuroendocrinos y el sistema inmunológico, así como en el cáncer de mama y de ovario.
Los mPR parecen estar involucrados en los efectos neuroprotectores y antigonadotrópicos de la progesterona y la alopregnanolona. [1] [2] Se ha descubierto que los metabolitos activos de la progesterona, 5α-dihidroprogesterona , también un progestágeno, y la alopregnanolona, que son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , influyen rápidamente en la receptividad y el comportamiento sexual en ratones, acciones que dependen del receptor GABA A. [3] [4]
Estas proteínas se clasifican en tres grupos conocidos como mPRα (PAQR7), mPRβ (PAQR8), mPRγ (PAQR5), mPRδ (PAQR6) y mPRϵ (PAQR9).
El receptor de progesterona de membrana alfa ( mPRα ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAQR7 . [6] Es un receptor de esteroides que se une a la progesterona in vitro . Estudios recientes sugieren que el mPRα tiene funciones fisiológicas importantes en una variedad de tejidos reproductivos. El mPRα es un intermediario en la inducción de la maduración de los ovocitos por progestina y la estimulación de la hipermovilidad de los espermatozoides en los peces. En los mamíferos, el mPRα se ha implicado en la regulación de las funciones uterinas por progesterona en los humanos y en la secreción de GnRH en roedores. [7]
El receptor de progesterona de membrana beta ( mPRβ ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAQR8 . [9]
Un estudio reciente [10] ha investigado el papel de mPRβ en la regulación de la maduración in vitro (MIV) de los complejos cúmulo-ocito (COC) de cerdo. Este estudio sugiere que mPRβ es una molécula relacionada con la expansión del cúmulo y podría funcionar mediante la regulación de la exocitosis . La conclusión de este estudio es que mPRβ podría desempeñar un papel importante en la función de la proteína.
El receptor de progesterona de membrana gamma ( mPRγ ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAQR5 . [12]
Un estudio sobre el subtipo mPRγ [13] ha generado un anticuerpo contra este receptor con el fin de explorar el papel de mPRγ. Los científicos descubrieron que mPRγ se expresa en tejidos reproductivos de ratones hembra, como el ovario y la trompa de Falopio, y también en el pulmón y el hígado de ambos sexos. Los estudios inmunohistoquímicos revelaron que mPRγ está asociado con la membrana apical de las células ciliadas en el lumen de la trompa de Falopio, incluidas las células humanas. Esto sugiere un papel común para mPRγ en la regulación de la actividad ciliar en la trompa de Falopio y el transporte de gametos en mamíferos. La presencia de mPRγ en el pulmón y el hígado de ratones indica que el receptor media las acciones de la progesterona también fuera del tracto reproductivo.
El receptor de progesterona de membrana delta ( mPRδ ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAQR6 . [14]
El receptor de progesterona de membrana épsilon ( mPRϵ ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAQR9 . [15]
Los miembros de la familia incluyen: [16]
Las funciones generales de estos subtipos de mPR son: ser receptores de membrana de esteroides y unirse a la progesterona. También pueden estar involucrados en la maduración de los ovocitos.
El descubrimiento de un receptor de progesterona (mPR) localizado en la membrana no relacionado con el receptor de progesterona (PR) clásico en ovarios de peces y su posterior identificación en tejidos de mamíferos sugiere que los mPR podrían ser un mediador potencial de acciones no tradicionales de la progesterona, particularmente en tejidos donde el PR está ausente. Aunque los PR clásicos y los mPR también pueden tener una expresión regional superpuesta (p. ej., ambos se expresan en el hipocampo, la corteza, el hipotálamo y el cerebelo), su especificidad de ligando no es idéntica (por ejemplo, los mPR se unen a la 17α-hidroxiprogesterona y la 5-dihidroprogesterona con mayor afinidad que a los PR clásicos). [19] [20]
Muchas de las acciones de la progesterona son demasiado rápidas para ser explicadas fácilmente por un mecanismo genómico que típicamente ocurre en una escala de tiempo de horas –como la mayoría de las funciones clásicas de la progesterona mediadas por los receptores de progesterona PR-A y PR-B, que median la regulación de la progesterona de diversas funciones reproductivas de vertebrados femeninos a través de la alteración de la transcripción genética– y ahora se acepta ampliamente que la progesterona también puede ejercer acciones rápidas iniciadas en la superficie celular en cuestión de minutos a través de la activación de receptores de membrana y sus vías de señalización intracelular asociadas. [1]
Si bien algunas de las acciones alternativas de la progesterona no son genómicas, otras pueden conducir en última instancia a una transcripción genética alterada que involucra la activación de segundos mensajeros (como las quinasas MAP ) y a través de la alteración de la transactivación de los receptores de progesterona mediante efectos sobre coactivadores (como SRC2 ). [1]
Diferentes grupos de investigación han obtenido amplia evidencia de que los mPR de tipo salvaje en una amplia gama de células de vertebrados, así como las proteínas recombinantes expresadas en sistemas procariotas y eucariotas, muestran una capacidad de unión a progesterona de alta afinidad, específica, desplazable y limitada, característica de los receptores de membrana de esteroides. Por lo tanto, los receptores de progesterona de membrana son buenos candidatos para los receptores de membrana que median muchas de las acciones no clásicas de la progesterona iniciadas en la superficie celular, como la maduración meiótica de los ovocitos, la apoptosis de las células de la granulosa , la inmunosupresión de las células T , las células mamarias y ováricas. [ cita requerida ]
Se ha descubierto que la alopregnanolona , un ligando eficaz de mPR, puede actuar como agonista de mPR en concentraciones bajas fisiológicamente relevantes. Esto indica un mecanismo receptor adicional por el cual los neuroesteroides pueden modular potencialmente las funciones neuronales. [1]
La evidencia experimental también apoya que los mPR son intermediarios en la supervivencia celular inducida por progestina. La MAP quinasa y Akt están involucradas en la inhibición de la apoptosis , y se ha demostrado que la progestina activa la MAP quinasa y Akt a través de los mPR. Este es un hecho que consolida las funciones antiapoptóticas de los mPR, y también su posible participación en los efectos antiapoptóticos de la alopregnanolona en el sistema nervioso central. [1] [21]
Los MPR también se consideran intermediarios potenciales en la modulación de la secreción de GnRH por progesterona en ciertas condiciones, pero falta evidencia directa.
Como su nombre indica, los mPRS son un grupo de proteínas con una función receptora, que determina su localización en la célula, la membrana. Los MPR reconocen determinadas sustancias y facilitan la entrada de estas sustancias en compartimentos específicos. En concreto, estos receptores permiten la entrada a la célula, por lo que se encuentran en la membrana plasmática. Los estudios no han revelado información significativa sobre su estructura, por lo que los científicos aún no saben exactamente cómo son estas moléculas. Por el contrario, los estudios de los cDNA traducidos basados en la estructura sugieren que codifican siete dominios transmembrana. También se ha demostrado que los mPR tienen una alta afinidad (Kd= 20-30 nm) de unión saturable para la progesterona – Kd es una constante de cada enzima que indica la concentración de ligando necesaria para obtener la mitad de la saturación. Los científicos han ido más allá en el estudio de la unión al subtipo γ, revelando una unión específica para la progesterona con una tasa de asociación y disociación de t1/2=2–8 minutos. Los MPR tienen una masa molecular de aproximadamente 40 kDa. [20] Estos resultados sugieren que puede existir una nueva familia de receptores de esteroides, también con características de receptores acoplados a proteína G. Otro hecho que sugiere que este subtipo de mPR puede ser un receptor acoplado a proteína G es que funciona como intermediario en la inducción por progesterona de la maduración meiótica de los ovocitos en peces teleósteos. [22]
La progesterona participa en la regulación del crecimiento de diferentes tipos de tumores, en parte por sus interacciones con sus receptores intracelulares (PR). Los MPR también se han encontrado en células y tejidos cancerosos. Su papel en el proceso no está claro, pero se ha sugerido que, al menos, esta hormona esteroide puede inhibir la progresión tumoral. Recientemente, se ha informado que los receptores de progesterona de membrana (mPR) se expresan en células de cáncer de ovario y mama, y que la progesterona podría ejercer algunas acciones a través de estos receptores. La presencia de subtipos funcionales mPRα, mPRβ y mPRγ se detectó en ambas líneas celulares, así como en tejidos tumorales de mama. [23] [24]
En el caso del cáncer de ovario, las transcripciones de dos de los tres mPR, α y β, se expresaron de manera diferencial en cistoadenomas ováricos, tumores limítrofes y carcinomas: mientras que mPRα se expresa en niveles significativamente más altos que los otros, se ha observado una mayor expresión de mPRβ en carcinomas mucinosos en comparación con otros tipos de tumores y tejidos normales. En particular, la expresión de mPRγ fue significativamente mayor en carcinomas endometrioides y de células claras, que son tumores estrechamente relacionados. [25] En un estudio, se demostró que un aumento de la progesterona coincidía con un nivel reducido de mPRγ y un aumento concomitante en los niveles de transcripción de mPRα. [26]
Estudios recientes sugieren que algunas acciones de la progesterona en las células de astrocitoma (los tumores cerebrales humanos más comunes y malignos) también pueden estar mediadas por mPR. Recientemente, también se ha descubierto que mPRα y mPRβ se expresan claramente a niveles de ARNm y proteína en las células de astrocitoma, mientras que mPRγ apenas se expresa en estas células. [27]