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Modulador selectivo del receptor de progesterona

Un modulador selectivo del receptor de progesterona ( SPRM ) es un agente que actúa sobre el receptor de progesterona (PR), el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . Una característica que distingue a estas sustancias de los agonistas completos del receptor (p. ej., progesterona, progestinas ) y antagonistas completos (p. ej., aglepristona ) es que su acción difiere en diferentes tejidos , es decir, agonista en algunos tejidos mientras que antagonista en otros. Este perfil mixto de acción conduce a la estimulación o inhibición de manera específica del tejido, lo que aumenta aún más la posibilidad de disociar los efectos adversos indeseables del desarrollo de candidatos a fármacos moduladores sintéticos del PR . [1]

Historia

Desde el descubrimiento de la hormona progesterona a mediados de la década de 1930. [2] [3] y especialmente después del descubrimiento de su receptor en 1970 [4] [5] ha habido un interés significativo en el desarrollo de un agente antagonista para uso terapéutico. Se sintetizaron varios análogos de progesterona , conocidos como progestinas , y en 1981 se introdujo el primer antagonista del receptor de progesterona con el nombre de RU 38486 (RU 486, mifepristona ). [6] [7] Sin embargo, la limitación clínica de la mifepristona debido a su afinidad de unión relativamente alta para el receptor de glucocorticoides en comparación con el receptor de progesterona ha provocado la demanda de antagonistas de progesterona más selectivos para minimizar el riesgo de efectos adversos. [7] [8] [9] Como contribución, se han desarrollado los llamados moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM). Se han descrito como agentes con efectos antagonistas y agonistas mixtos sobre los receptores de progesterona de una manera específica de tejido, mientras que minimizan las interacciones con otros receptores esteroides . [10] [11] A diferencia de los antagonistas de la progesterona, los SPRM agonistas-antagonistas mixtos, debido a su actividad agonista intrínseca de la progesterona, tienen un efecto nulo o mínimo sobre la interrupción del embarazo y, por lo tanto, son ideales para tratar afecciones ginecológicas sin eliminar el potencial de embarazo. [12] Se han descrito SPRM esteroides [13] y no esteroides [14] y los ejemplos más notables son el asoprisnil [15] , que fracasó en el ensayo clínico de fase 3 en 2008, [16] y el acetato de ulipristal [17] , el primer SPRM en el mercado (2009 en Europa [18] ).

Receptor de progesterona

Receptor

Figura 1: Receptor de progesterona

Como proteína , el receptor de progesterona (Fig. 1) es un miembro de la familia de receptores hormonales nucleares dependientes de ligando . [19] Se han identificado dos isoformas principales del receptor de progesterona , A y B, así como algunas otras variantes de empalme menos comunes y todas están codificadas por el mismo gen de 8 exones . [20] [21] [22] [23] Al igual que otros receptores nucleares de esteroides , la proteína de longitud completa, isoforma B, se puede dividir en 4 regiones funcionales, a saber, una región N-terminal variable seguida de un dominio de unión al ADN altamente conservado , una región bisagra variable y un dominio de unión al ligando moderadamente conservado. [20] [21] El sitio de unión del ligando, conocido como dominio AF2 , se expresa por los exones 4-8, correspondientes a 253 aminoácidos , y su estructura es de gran interés para el desarrollo de SPRM. [24] Consiste en 10 hélices α (H1, H3-H12) que forman un haz de 3 capas entrelazadas con 4 láminas β . H12 es una unidad contigua condensada compuesta por las hélices 10 y 11, que se ha sugerido que participa en el proceso de unión del coactivador . [25] El dominio de unión del ligando del receptor está en equilibrio entre dos conformaciones diferentes. La primera es una conformación agonista que favorece la unión de proteínas coactivadoras que a su vez favorece la regulación positiva de la transcripción genética. [25] La segunda es una conformación antagonista que, en contraste, favorece la unión de correpresores y, como consecuencia, la regulación negativa de la expresión genética. Los agonistas completos como la progesterona, que muestran propiedades agonistas en todos los tejidos, cambian fuertemente el equilibrio conformacional en la dirección del agonista. [25] Por el contrario, los antagonistas completos como la aglepristona cambian fuertemente el equilibrio en la dirección del antagonista. Por último, la relación global de concentraciones de coactivador y correpresor puede diferir en diferentes tipos de células. [25]

Receptor acoplado a proteína G

A principios del milenio se hizo evidente que la actividad de la progesterona no estaba mediada únicamente por un factor de transcripción, sino también por un receptor acoplado a la proteína G unido a la membrana, denominado 7TMPR . Cuando el receptor se activa, bloquea la adenilato ciclasa , lo que conduce a una disminución de la biosíntesis del segundo mensajero intracelular cAMP . [24]

Mecanismos posteriores

Desde la década de 1990 ha sido evidente que los dos principales isómeros del receptor, A y B, son funcionalmente distintos dentro del sistema reproductor femenino . Las investigaciones dirigidas al perfil de expresión de los isómeros sugieren que los isómeros se expresan en diferentes tejidos en diferentes momentos a lo largo del ciclo menstrual . [12] Se ha descubierto que el PR-B se regula positivamente en el estroma y el epitelio glandular durante la fase folicular , pero se regula negativamente en ambos tejidos durante la fase lútea . Por el contrario, el PR-A se regula positivamente en ambos tipos de tejido en la fase folicular y persiste en el tejido del estroma durante la fase lútea tardía. [12] Los estudios han demostrado que la activación del PR-B es importante para el crecimiento y desarrollo de la glándula mamaria , mientras que el PR-A tiene un papel significativo en la función reproductiva normal y la ovulación . Además, las investigaciones in vitro han demostrado que, en condiciones idénticas, el PR-B funciona como un transactivador más fuerte de los genes reporteros , mientras que el PR-A es capaz de transreprimir el PR-B y otros receptores de esteroides. [24] Se han encontrado varias razones para esta variedad de funciones entre las isoformas. [26] En primer lugar, hay que mencionar que la isoforma A del receptor de progesterona carece de 164 aminoácidos N-terminales en comparación con el isómero B, lo que lo priva de la función de activación de AF-3 debido a la pérdida del segmento B-upstream, lo que lo deja con solo 2 funciones de activación. [27] Además, los estudios del mecanismo han demostrado una diferencia en el reclutamiento de cofactores entre las isoformas. Debido a estas diferencias funcionales, se puede ver por qué existe un interés en desarrollar un fármaco que pueda dirigirse selectivamente a las isoformas del receptor. El desarrollo de SPRM, en algunos casos, se ha centrado en dirigirse a estas dos isoformas diferentes. [24] [26] [27]

Interacción de SPRM con los bolsillos de unión del receptor

Se ha descrito que ciertas interacciones entre el ligando y el receptor de progesterona son importantes para la unión del ligando (Fig. 2). Los estudios de cristalografía de la progesterona unida a su receptor han revelado una importante interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo 3- ceto aceptor de electrones de la progesterona y los residuos Gln 725 de la hélice-3 y Arg 766 de la hélice-5, que se mantienen en posición mediante una molécula de agua estructural. [26] Se ha demostrado que esta interacción está presente en la interacción con varios otros ligandos, por ejemplo, mifepristona, tanaproget y asoprisnil y, por lo tanto, puede considerarse una interacción vital para la función de los agonistas y antagonistas. [28] Además, se ha descubierto que la progesterona y el tanaproget forman un enlace de hidrógeno con Asn 719 en la hélice-3, lo que da la oportunidad de una mayor selectividad y afinidad; sin embargo, se ha descubierto que el SPRM asoprisnil no interactúa con este residuo. [26] Aunque el residuo polar Thr 894 está muy próximo al grupo carbonilo C 20 de la progesterona, no se forma ningún enlace de hidrógeno entre estos grupos químicos. Es importante señalar que se ha descubierto que Thr 894 interactúa con otros ligandos. [26] [28]

Figura 2: Interacción de unión del ligando con el receptor de progesterona

Varios estudios han descrito la presencia de un bolsillo hidrofóbico , denominado bolsillo 17α, que consta de Leu 715 , Leu 718 , Phe 794 , Leu 797 , Met 801 y Tyr 890 y parece proporcionar espacio adicional para la expansión del ligando independientemente del agonismo o antagonismo. El bolsillo 17α, junto con Met 756 y Met 759 dentro de la hélice-5, así como Met 909 , muestran una sorprendente flexibilidad en la acomodación de varios ligandos, lo que hace que el receptor de progesterona sea muy adaptable cuando se trata de unión. [26] Los estudios que comparan los cambios conformacionales en la hélice-12 que contribuyen a los efectos agonistas y antagonistas han demostrado una importante interacción de hidrógeno con el residuo Glu 723 de la hélice-3. En estado inactivo , el Glu 723 estabiliza la conformación de la hélice-12 formando un enlace de hidrógeno con las aminas de la cadena principal en Met 908 y Met 909. [26] [28] Cuando un ligando lleva a cabo un efecto agonista, como el grupo oxima de asoprisnil que interactúa con el bolsillo de unión del agonista, entonces la interacción del enlace de hidrógeno entre los residuos mencionados anteriormente en la hélice-12 y la hélice-3 se fortalece, lo que lleva al acoplamiento y reclutamiento de coactivadores. Sin embargo, cuando un antagonista, por ejemplo, mifepristona, interactúa con este sistema de enlace de hidrógeno, entonces su grupo dimetilamina choca con Met 909 y desestabiliza la hélice-12, causando un cambio conformacional, que promueve el reclutamiento de correpresores. [26] [28]

Figura 3: Mecanismo de acción de los SPRM. En esta figura, el SPRM se denomina hormona y el receptor de progesterona se denomina NR (receptor nuclear).

Mecanismo de acción

Cuando los SPRM se unen al receptor de progesterona, el equilibrio entre los dos estados conformacionales está más equilibrado y, por lo tanto, se altera más fácilmente por las diferencias en el entorno celular. En los tejidos donde la concentración de coactivadores es mayor que la de correpresores, el exceso de coactivadores impulsa el equilibrio en la dirección agonista. Por el contrario, en los tejidos donde la concentración de correpresores es mayor, el equilibrio se impulsa en la dirección antagonista. [29] [30] Por lo tanto, los SPRM muestran actividad agonista en los tejidos donde predominan los coactivadores y actividad antagonista donde los correpresores están en exceso.

Cuando está inactivo, el receptor de progesterona, como otros receptores de esteroides, forma un complejo que consiste en sí mismo, proteínas de choque térmico (hsp70, hsp90) e inmunofilinas . [31] [32] Tras la activación, debido a la unión de la hormona al bolsillo de unión del ligando, se ha demostrado que el complejo del receptor se disocia, desencadenando la importación nuclear y dando al receptor la propiedad de dimerización (Fig. 3). En el núcleo, el dímero interactúa con el elemento de respuesta a la hormona progesterona en el ADN causando la regulación positiva o negativa del gen. [33] [34] [35] [36] Varios estudios han demostrado que afecta la expresión de hasta 100 genes diferentes, dependiendo del isómero del receptor. [26] En la acción del agonismo ocurren cambios conformacionales, donde las hélices alfa 3, 4 y 12 crean una superficie de acoplamiento para las proteínas coactivadoras, que actúan como factores de puente entre el receptor y la maquinaria de transcripción general. [37] [38] Sin embargo, el antagonista impide el empaquetamiento adecuado de la hélice alfa 12 contra las hélices 3 y 4, lo que perjudica la capacidad del receptor para interactuar con coactivadores, lo que permite el reclutamiento de correpresores , como SMRT y NCoR . [39] Debido al reclutamiento mínimo de correpresores durante la unión del agonista, Liu et al. (2002) postularon que la relación entre el reclutamiento de coactivadores y correpresores podría ser el determinante de si el compuesto se considera un agonista, antagonista o una combinación de agonista y antagonista. [40] Los moduladores selectivos del receptor de progesterona se han descrito como agentes con actividad agonista y antagonista mixta y, por lo tanto, el mecanismo de acción debe deberse a un equilibrio de estas funciones.

Relaciones estructura-actividad

SPRM esteroides

SAR de análogos de mifepristona
Figura 4: Relaciones estructura-actividad en análogos de mifepristona

La investigación sobre análogos de mifepristona , principalmente enfocada en la mejora de la relación de actividad antiprogestacional/antiglucocorticoide, [1] [41] condujo al descubrimiento de los SPRM. [42] Las modificaciones de o cerca del grupo propinilo 17-alfa (Fig. 4) en el anillo D juegan un papel clave en la unión al receptor de progesterona y/o receptor de glucocorticoides. [41] [42] [43] Cambios menores en la región 17-alfa generan antiprogestinas con actividad antiglucocorticoide reducida, donde alfa se refiere a un estereodescriptor esteroide absoluto. [41] [42] [43] [44] [45] [46] Parece que los sustituyentes hidrofóbicos 17-alfa como 17-alfa etilo y 17-alfa (1'-pentinilo) dan lugar a una actividad antiprogestacional superior a la de la mifepristona. [43] También se descubrió que la sustitución en la posición 17-alfa que involucra al grupo fenilo con sustituyentes pequeños que atraen electrones, como F y CF 3 , en la posición para , aumentaba en gran medida la selectividad sobre el receptor de glucocorticoides, así como la potencia de los compuestos resultantes. La misma sustitución en la posición orto o meta condujo a una disminución de la selectividad. Los sustituyentes voluminosos, como el terc -butilo, en esta región disminuyen la potencia de la progesterona. [45]

Los datos biológicos y de rayos X disponibles sugieren que la sustitución del grupo 4-(dimetilamino) fenilo en la posición C11 (Fig. 4) determina el grado de actividad agonista y antagonista. [41] [42] Pequeños sustituyentes como metilo o vinilo dan lugar a potentes propiedades agonistas del receptor de progesterona [42] mientras que los derivados de fenilo sustituidos muestran diferentes grados de actividad antagonista. [42] [43] [44] Hay una indicación, cuando se sustituye por varios heterociclos de nitrógeno , de que los más agonistas son compuestos con un máximo claro en el potencial eléctrico negativo en la región de los átomos meta y para del anillo arilo [47] mientras que los compuestos que carecen de un centro de electronegatividad en esta región tienen la actividad antagonista más alta. [26] [47]

La modificación de la estructura esteroidea central afecta el modo de unión al receptor de progesterona. [45] [48] Se ha investigado la sustitución de C7 (Fig. 4) por un átomo de oxígeno y estos oxasteroides similares a la mifepristona mostraron una mayor selectividad sobre el receptor de glucocorticoides, pero fueron menos potentes que la mifepristona. [45] [49]

SPRM no esteroides

Los moduladores del receptor de progesterona con estructuras no esteroideas únicas se encuentran actualmente en las primeras etapas de desarrollo (Fig. 5-12). Se ha informado de una variedad de nuevos tipos de antagonistas del receptor de progesterona con diferentes grados de potencia y muestran una notable diversidad estructural que se puede ver en la tabla siguiente. También se han identificado varios compuestos líderes como nuevos agonistas del receptor de progesterona. También se pueden ver en la tabla. [26]

Drogas

Los miembros incluyen:

Se han sugerido múltiples aplicaciones ginecológicas de los SPRM, como la anticoncepción y la anticoncepción de emergencia, el tratamiento de la endometriosis , el leiomioma uterino y como terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas. [50] La actividad de los SPRM está mediada principalmente por el receptor de progesterona, donde el endometrio es el principal tejido diana. A diferencia de los antagonistas de la progesterona convencionales, los SPRM eliminan la capacidad de interrumpir el embarazo debido a su perfil mixto antagonista/agonista. Dado que los SPRM tienen una baja afinidad por el receptor de estrógeno, no se cree que induzcan pérdida ósea asociada a la posmenopausia. [12] El uso de SPRM se ha asociado con metaplasia endometrial , lo que exige la necesidad de una evaluación de seguridad a largo plazo. [12]

Acetato de ulipristal

El acetato de ulipristal (también conocido como CDB-2914) [51] (Fig. 13) es un SPRM sustituido con 11-β arilo que ha estado disponible como anticonceptivo de emergencia en Europa desde 2009 y fue aprobado por la FDA en 2010. [52] También se comercializa como tratamiento para el leiomioma uterino en América del Norte y Europa. Como anticonceptivo de emergencia, el acetato de ulipristal ha demostrado ser potente hasta 120 horas después de una relación sexual sin protección, en comparación con la potencia de 72 horas de los anticonceptivos de emergencia actuales. [50] En el endometrio posmenopáusico, el compuesto parece tener un efecto antagónico sobre el receptor de progesterona, lo que indica un uso potencial en el tratamiento de la menopausia, pero esto aún debe confirmarse. [12]

Asoprisnil

El asoprisnil (J867) es un SPRM esteroide sustituido con 11β-benzaldoxima (Fig. 14). [15] Se sugiere que la geometría de su grupo oxima desempeña un papel importante en la potencia in vitro . [26] Se ha sugerido como tratamiento para el leiomioma y la endometriosis [53] y es el primer SPRM en el desarrollo clínico del tratamiento de la endometriosis que alcanza una fase avanzada. [54]

Telapristona

La telapristona (CDB-4124), también conocida como Proellex (Fig. 15), entró en un ensayo clínico de fase II para el tratamiento de los fibromas uterinos en 2014 [55] y tiene un ensayo clínico de fase II planificado para el alivio de los síntomas de la endometriosis a principios de 2016. [56] [57] También se ha sugerido que tiene efectos quimiopreventivos. [58]

Usos

Se están desarrollando SPRM para los siguientes usos:

Si bien estos SPRM han sido eficaces para el tratamiento de los fibromas uterinos, el desarrollo de efectos secundarios como el engrosamiento del endometrio ha limitado su administración a no más de tres a cuatro meses. [60]

Futuro

Debido a su actividad antiglucocorticoide, la mifepristona se investiga por su potencial terapéutico en indicaciones como el síndrome de Cushing , la enfermedad de Alzheimer o la psicosis . Además, se están desarrollando SPRM para diversas aplicaciones ginecológicas, incluida la anticoncepción sin estrógenos, el leiomioma uterino y la endometriosis. [62]

Véase también

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