En biología celular, los receptores de dependencia son proteínas que median la muerte celular programada al monitorear la ausencia de ciertos factores tróficos (o, de manera equivalente, la presencia de factores antitróficos) que de otro modo sirven como ligandos (interactores) para los receptores de dependencia. [1] Un ligando trófico es una molécula cuya unión a proteínas estimula el crecimiento, la diferenciación y/o la supervivencia celular. [2] Las células dependen para su supervivencia de la estimulación mediada por varios receptores y sensores, e integrada a través de señales dentro de la célula y entre las células. La retirada de dicho apoyo trófico conduce a una forma de suicidio celular.
Varios receptores de dependencia están involucrados en una variedad de eventos biológicos: muerte celular del desarrollo (muerte celular que ocurre naturalmente), muerte celular inducida por abstinencia del factor trófico, la regresión espontánea característica del neuroblastoma tipo IV-S , muerte celular neurodegenerativa, inhibición de nuevas células tumorales. ( tumorigénesis ) y metástasis , y muerte celular tumoral terapéutica mediada por anticuerpos, así como muerte celular programada en otros casos. Dado que estos receptores pueden favorecer la muerte o la supervivencia celular, inician un nuevo tipo de supresor de tumores, un supresor de tumores condicional. [3] Además, eventos como la atrofia celular y la retracción del proceso también pueden estar mediados por receptores de dependencia, aunque esto no ha sido tan bien documentado como la inducción de la muerte celular programada.
La siguiente es la lista de receptores de dependencia conocidos:
Las células dependen para su supervivencia de la estimulación mediada por varios receptores y sensores. Cualquier estímulo requerido, su retirada conduce a una forma de suicidio celular; es decir, la célula desempeña un papel activo en su propia desaparición. El término muerte celular programada fue sugerido por primera vez por Lockshin y Williams [10] en 1964. La apoptosis , una forma de muerte celular programada, fue descrita por primera vez por Kerr et al. en 1972, [11] aunque las primeras referencias a la apariencia morfológica de tales células pueden remontarse a finales del siglo XIX.
Las células requieren diferentes estímulos para sobrevivir, dependiendo de su tipo y estado de diferenciación. Por ejemplo, las células epiteliales de la próstata requieren testosterona para sobrevivir, y la retirada de testosterona conduce a la apoptosis en estas células. ¿Cómo reconocen las células la falta de estímulo? Si bien las señales positivas de supervivencia son claramente importantes, una forma complementaria de transducción de señales es proapoptótica y se activa o propaga mediante la retirada de estímulos o mediante la adición de una "antitrofina".
La noción de receptor de dependencia se basó en la observación de que los efectos de una serie de receptores que funcionan tanto en el desarrollo del sistema nervioso como en la producción de tumores (especialmente metástasis) no pueden explicarse simplemente por un efecto positivo de la transducción de señales inducida por la unión del ligando, sino que más bien también debe incluir la señalización de la muerte celular en respuesta a la abstinencia trófica.
Las señales de supervivencia positivas implican la transducción de señales clásica, iniciada por interacciones entre ligandos y receptores. Las señales de supervivencia negativas implican una forma alternativa de transducción de señales que se inicia mediante la retirada de ligandos de los receptores de dependencia. Este proceso se observa en la muerte celular del desarrollo, la carcinogénesis (especialmente la metástasis), la neurodegeneración y posiblemente eventos no letales (subapoptóticos) como la retracción de neuritas y la atrofia somal. Los estudios mecanicistas de los receptores de dependencia sugieren que estos receptores forman complejos que activan y amplifican la actividad de las caspasas . En al menos algunos casos, la activación de la caspasa se realiza a través de una vía que depende de la caspasa-9 pero no de las mitocondrias . Se han identificado algunos de los mediadores posteriores, como la quinasa DAP y el gen DRAL.
Los receptores de dependencia muestran la propiedad común de que median dos señales intracelulares diferentes: en presencia de ligando, estos receptores transducen una señal positiva que conduce a la supervivencia, diferenciación o migración; por el contrario, en ausencia de ligando, los receptores inician y/o amplifican una señal de muerte celular programada. Así, las células que expresan estas proteínas en concentraciones suficientes manifiestan un estado de dependencia de sus respectivos ligandos. La señalización que media en la inducción de la muerte celular tras la retirada del ligando no está completamente definida, pero normalmente incluye una interacción requerida y una escisión por caspasas específicas. La mutación de los sitios de caspasa en el receptor, de los cuales normalmente hay uno o dos, previene la muerte celular programada inducida por la abstinencia del ligando trófico.
La formación de complejos parece ser una función de la interacción ligando-receptor, y los receptores de dependencia parecen existir en al menos dos estados conformacionales. La formación de complejos en ausencia de ligando conduce a la activación de la caspasa mediante un mecanismo que generalmente depende de la escisión de la caspasa del propio receptor, liberando péptidos proapoptóticos . Por tanto, estos receptores pueden servir en la amplificación de caspasas y, al hacerlo, crear estados celulares de dependencia de sus respectivos ligandos. Estos estados de dependencia no son absolutos, ya que en algunos casos pueden bloquearse aguas abajo mediante la expresión de genes antiapoptóticos como Bcl-2 o P35 . Sin embargo, dan como resultado un cambio hacia una mayor probabilidad de que una célula experimente apoptosis.
La investigación ha destacado el papel del receptor de dependencia UNC5D en el fenómeno de regresión espontánea del neuroblastoma tipo IV-S. [12] Se ha demostrado que TrkA y TrkC funcionan como receptores de dependencia, [8] [7] y TrkC media tanto en la muerte de las células neurales como en la tumorigénesis. [13] Además, aunque se ha descrito que los receptores de dependencia median la muerte celular programada en ausencia de unión de un ligando trófico, se ha planteado la posibilidad de que se pueda lograr un efecto similar mediante la unión de una antitrofina fisiológica, y Se ha sugerido que el péptido asociado a la enfermedad de Alzheimer , Aβ , puede desempeñar ese papel. [14]