Receptor de dopamina D 1 , también conocido como DRD1. Es uno de los dos tipos de receptores de tipo D 1 : los receptores D 1 y D 5 . Es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DRD1. [5] [6] [7] [8]
Los receptores D 1 regulan la memoria , el aprendizaje y el crecimiento de las neuronas , también se utilizan en el sistema de recompensa y la actividad locomotora, mediando algunas conductas y modulando eventos mediados por el receptor de dopamina D 2. [10] [8]
Existen varios ligandos selectivos para los receptores D 1 . Hasta la fecha, la mayoría de los ligandos conocidos se basan en dihidrexidina o el agonista parcial prototípico de benzazepina SKF-38393 (un derivado es el antagonista prototípico SCH-23390 ). [11] El receptor D 1 tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, D 5 , y ambos se unen a fármacos similares. [12] Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el receptor D 1 frente al D 5 , pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D 1 y D 5 frente a la familia similar a D 2 . [11] Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca mientras que otras no. En 2015, se descubrió el primer modulador alostérico positivo para el receptor D 1 humano mediante un cribado de alto rendimiento . [13]
Agonistas
Estructuras químicas de agonistas selectivos del receptor D 1 [14] [15]
Varios agonistas del receptor D 1 se utilizan clínicamente. Estos incluyen apomorfina , pergolida , rotigotina y tergurida . Todos estos fármacos son preferentemente agonistas del receptor tipo D 2. El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D 1 que no cruza la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión . La dihidrexidina y la adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929 con biodisponibilidad mejorada ) son los únicos agonistas selectivos del receptor tipo D 1 con actividad central que se han estudiado clínicamente en humanos. [16] Los agonistas selectivos D 1 dan profundos efectos antiparkinson en humanos y modelos primates de EP, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y algunos ensayos clínicos. La característica más limitante de la dosis es la hipotensión profunda , pero el desarrollo clínico se vio impedido en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción. [16] [17] [18] En 2017, Pfizer hizo pública información sobre agonistas D 1 selectivos no catecol farmacéuticamente aceptables que se encuentran en desarrollo clínico.
Lista de D1agonistas del receptor
Derivados de dihidrexidina
A-86929 – agonista completo con selectividad 14 veces mayor para receptores tipo D 1 que para D 2 [11] [15] [19]
Dihidrexidina : agonista completo con una selectividad 10 veces mayor para los receptores tipo D 1 que para los D 2 , que se ha utilizado en ensayos clínicos de fase IIa como potenciador cognitivo. [20] [21] También mostró profundos efectos antiparkinsonianos en primates tratados con MPTP, [22] pero causó una hipotensión profunda en un ensayo clínico temprano en la enfermedad de Parkinson . [11] Aunque la dihidrexidina tiene propiedades D 2 significativas , está altamente sesgada en los receptores D 1 y se utilizó para la primera demostración de selectividad funcional [23] con receptores de dopamina. [24] [25]
Dinapsolina : agonista completo con selectividad 5 veces mayor para receptores tipo D 1 que para D 2 [11]
Dinoxilina : agonista completo con afinidad aproximadamente igual para los receptores tipo D 1 y D 2 [11]
Doxantina : agonista completo con selectividad 168 veces mayor para receptores tipo D 1 que para D 2 [11]
Derivados de la benzazepina
SKF-81297 : selectividad 200 veces mayor para D 1 que para cualquier otro receptor [11]
SKF-82958 : selectividad 57 veces mayor para D 1 que para D 2 [11]
SKF-38393 : selectividad muy alta para D 1 con afinidad insignificante para cualquier otro receptor [11]
Clozapina : agonista parcial de los receptores tipo D1 [26]
Fenoldopam : agonista parcial del receptor D 1 periférico altamente selectivo utilizado clínicamente como antihipertensivo [11]
6-Br-APB : selectividad 90 veces mayor para D 1 que para D 2 [11]
Otros
Estefolidina : alcaloide con propiedades agonistas D 1 y antagonistas D 2 , que muestra efectos antipsicóticos.
CY-208,243 – agonista parcial de alta actividad intrínseca con selectividad moderada para receptores tipo D1 sobre receptores tipo D2 , miembro de la familia de ligandos de ergolina como la pergolida y la bromocriptina .
SKF-89145
SKF-89626
7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo[ h ]isoquinolina: agonista completo extremadamente potente y de alta afinidad [27]
Cabergolina : agonista débil de D 1 , altamente selectivo para D 2 y varios receptores de serotonina
Pergolida – (similar a la cabergolina) agonista débil de D 1 , altamente selectivo para D 2 y varios receptores de serotonina
Se ha descrito un agonista fotosensible de los receptores tipo D 1 (azodopa [28] ) que permite el control reversible de la transmisión dopaminérgica en animales de tipo salvaje.
Moduladores alostéricos positivos
DETQ- PAM [29] [30] [31]
Glovadalen (UCB-0022): PAM selectivo, en estudios de fase 2 para la enfermedad de Parkinson
Mevidalen (LY-3154207): PAM potente y selectivo de subtipos, en estudios de fase 2 para la demencia con cuerpos de Lewy. [32]
SCH-23,390 : selectividad 100 veces mayor para D 1 que para D 5 [11]
Ecopipam (SCH-39,166): un antagonista selectivo D 1 /D 5 que se estaba desarrollando como medicamento contra la obesidad, pero se suspendió [11]. Sin embargo, ha demostrado ser prometedor en la reducción de la tartamudez y actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para este propósito [33] [34]
Interacciones proteína-proteína
Se ha demostrado que el receptor de dopamina D1 interactúa con :
Se han determinado varias estructuras CryoEM de agonistas unidos al receptor de dopamina D1 en complejos con la proteína Gs heterotrimérica estimuladora. Los agonistas interactúan con el bucle extracelular 2 y las regiones extracelulares de las hélices transmembrana 2, 3, 6 y 7. Las interacciones entre los agonistas basados en catecol y tres residuos de serina transmembrana, incluidos S1985.42, S1995.43 y S2025.46, funcionan como microinterruptores que son esenciales para la activación del receptor. [42]
Estructura CryoEM de dopamina D1 en complejo con dopamina (código PDB: 7LJD), receptor de dopamina D1 en naranja, dopamina en cian, las interacciones están en verde. [43]
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