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Receptor de dopamina D1

Receptor de dopamina D 1 , también conocido como DRD1. Es uno de los dos tipos de receptores de tipo D 1 : los receptores D 1 y D 5 . Es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DRD1. [5] [6] [7] [8]

Distribución de tejidos

Los receptores D 1 son el tipo de receptor de dopamina más abundante en el sistema nervioso central .

La transferencia Northern y la hibridación in situ muestran que la expresión de ARNm de DRD1 es más alta en el cuerpo estriado dorsal ( caudado y putamen ) y en el cuerpo estriado ventral ( núcleo accumbens y tubérculo olfatorio ). [9]

Los niveles más bajos se encuentran en la amígdala basolateral , la corteza cerebral , el tabique , el tálamo y el hipotálamo . [9]

Función

Los receptores D 1 regulan la memoria , el aprendizaje y el crecimiento de las neuronas , también se utilizan en el sistema de recompensa y la actividad locomotora, mediando algunas conductas y modulando eventos mediados por el receptor de dopamina D 2. [10] [8]

Desempeñan un papel en la adicción al facilitar los cambios en la expresión genética que ocurren en el núcleo accumbens durante la adicción.

Están acoplados a Gs y pueden estimular neuronas mediante la activación de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico .

Producción

El gen DRD1 se expresa principalmente en el putamen caudado en los seres humanos y en el putamen caudado , el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio en los ratones. Los patrones de expresión génica de los Atlas cerebrales de Allen en ratones y humanos se pueden encontrar aquí.

Ligandos

Existen varios ligandos selectivos para los receptores D 1 . Hasta la fecha, la mayoría de los ligandos conocidos se basan en dihidrexidina o el agonista parcial prototípico de benzazepina SKF-38393 (uno de cuyos derivados es el antagonista prototípico SCH-23390 ). [11] El receptor D 1 tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, D 5 , y ambos se unen a fármacos similares. [12] Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el receptor D 1 frente al D 5 , pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D 1 y D 5 frente a la familia similar a D 2 . [11] Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca mientras que otras no. En 2015, se descubrió el primer modulador alostérico positivo para el receptor D 1 humano mediante un cribado de alto rendimiento . [13]

Agonistas

Estructuras químicas de agonistas selectivos del receptor D 1 [14] [15]

Varios agonistas del receptor D 1 se utilizan clínicamente. Estos incluyen apomorfina , pergolida , rotigotina y tergurida . Todos estos fármacos son preferentemente agonistas del receptor tipo D 2. El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D 1 que no cruza la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión . La dihidrexidina y la adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929 con biodisponibilidad mejorada ) son los únicos agonistas selectivos del receptor tipo D 1 con actividad central que se han estudiado clínicamente en humanos. [16] Los agonistas selectivos D 1 dan profundos efectos antiparkinson en humanos y modelos primates de EP, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y algunos ensayos clínicos. La característica más limitante de la dosis es la hipotensión profunda , pero el desarrollo clínico se vio impedido en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción. [16] [17] [18] En 2017, Pfizer hizo pública información sobre agonistas D 1 selectivos no catecol farmacéuticamente aceptables que se encuentran en desarrollo clínico.

Lista de D1agonistas del receptor

Moduladores alostéricos positivos

Antagonistas

Muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas del receptor D 1 además de antagonistas del receptor D 2 . Pero asenapina ha demostrado una mayor afinidad por el receptor D 1 en comparación con otros antipsicóticos. Ningún otro antagonista del receptor D 1 ha sido aprobado para uso clínico. Ecopipam es un antagonista selectivo del receptor tipo D 1 que se ha estudiado clínicamente en humanos en el tratamiento de una variedad de afecciones, incluyendo esquizofrenia , abuso de cocaína , obesidad , juego patológico y síndrome de Tourette , con eficacia observada en algunas de estas afecciones. Sin embargo, el fármaco produjo depresión y ansiedad reversibles de leves a moderadas en estudios clínicos y aún debe completar el desarrollo para cualquier indicación.

Lista de D1antagonistas de los receptores

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D1 interactúa con :

Oligómeros receptores

El receptor D 1 forma heterómeros con los siguientes receptores: receptor de dopamina D 2 , [37] receptor de dopamina D 3 , [37] [38] receptor de histamina H 3 , [39] receptor opioide μ , [40] receptor NMDA , [37] y receptor de adenosina A 1 . [37]

Estructura

Se han determinado varias estructuras CryoEM de agonistas unidos al receptor de dopamina D1 en complejos con la proteína Gs heterotrimérica estimuladora. Los agonistas interactúan con el bucle extracelular 2 y las regiones extracelulares de las hélices transmembrana 2, 3, 6 y 7. Las interacciones entre los agonistas basados ​​en catecol y tres residuos de serina transmembrana, incluidos S1985.42, S1995.43 y S2025.46, funcionan como microinterruptores que son esenciales para la activación del receptor. [42]

Estructura CryoEM de dopamina D1 en complejo con dopamina (código PDB: 7LJD), receptor de dopamina D1 en naranja, dopamina en cian, las interacciones están en verde. [43]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .