stringtranslate.com

Receptor cannabinoide 2

El receptor cannabinoide 2 (CB2) , es un receptor acoplado a proteína G de la familia de receptores cannabinoides que en humanos está codificado por el gen CNR2 . [5] [6] Está estrechamente relacionado con el receptor cannabinoide 1 (CB1), que es en gran parte responsable de la eficacia de la inhibición presináptica mediada por endocannabinoides, las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol (THC), el agente activo del cannabis , y otros fitocannabinoides (cannabinoides vegetales). [5] [7] El principal ligando endógeno para el receptor CB2 es el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). [6]

El CB2 fue clonado en 1993 por un grupo de investigación de Cambridge que buscaba un segundo receptor cannabinoide que pudiera explicar las propiedades farmacológicas del tetrahidrocannabinol . [5] El receptor fue identificado entre los ADNc basándose en su similitud en la secuencia de aminoácidos con el receptor cannabinoide 1 (CB1), descubierto en 1990. [8] El descubrimiento de este receptor ayudó a proporcionar una explicación molecular de los efectos establecidos de los cannabinoides en el sistema inmunológico.

Estructura

El receptor CB2 está codificado por el gen CNR2 . [5] [9] Aproximadamente 360 ​​aminoácidos componen el receptor CB2 humano, lo que lo hace algo más corto que el receptor CB1 de 473 aminoácidos. [9]

Como se observa comúnmente en los receptores acoplados a la proteína G, el receptor CB2 tiene siete dominios que abarcan la transmembrana, [10] un extremo N glicosilado y un extremo C intracelular . [9] El extremo C de los receptores CB2 parece desempeñar un papel fundamental en la regulación de la desensibilización y la regulación negativa del receptor inducida por ligando después de la aplicación repetida de agonistas, [9] quizás causando que el receptor se vuelva menos sensible a ligandos particulares.

Los receptores humanos CB1 y CB2 poseen aproximadamente un 44% de similitud de aminoácidos. [5] Sin embargo, cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es de aproximadamente el 68%. [9] La secuencia de aminoácidos del receptor CB2 está menos conservada en las especies humanas y de roedores en comparación con la secuencia de aminoácidos del receptor CB1. [11] Según modelos informáticos, las interacciones de ligandos con los residuos S3.31 y F5.46 del receptor CB2 parecen determinar diferencias entre la selectividad de los receptores CB1 y CB2 . [ 12] En los receptores CB2 , los grupos lipofílicos interactúan con el residuo F5.46, lo que les permite formar un enlace de hidrógeno con el residuo S3.31. [12] Estas interacciones inducen un cambio conformacional en la estructura del receptor, que desencadena la activación de varias vías de señalización intracelular. Se necesita más investigación para determinar los mecanismos moleculares exactos de la activación de las vías de señalización. [12]

Mecanismo

Al igual que los receptores CB1, los receptores CB2 inhiben la actividad de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α . [13] [14] Los CB2 también pueden acoplarse a subunidades Gα s estimuladoras , lo que conduce a un aumento del AMPc intracelular, como se ha demostrado para los leucocitos humanos. [15] A través de sus subunidades G βγ , también se sabe que los receptores CB2 están acoplados a la vía MAPK-ERK , [13] [14] [16] una vía de transducción de señales compleja y altamente conservada , que regula una serie de procesos celulares en tejidos maduros y en desarrollo. [17] La ​​activación de la vía MAPK-ERK por agonistas del receptor CB2 que actúan a través de la subunidad G βγ en última instancia da como resultado cambios en la migración celular . [18]

Se producen de forma endógena cinco cannabinoides reconocidos : araquidonoiletanolamina (anandamida), 2-araquidonoilglicerol (2-AG), 2-araquidonilgliceriléter (noladinéter), virodhamina [13] , así como N-araquidonoil-dopamina (NADA). [19] Muchos de estos ligandos parecen exhibir propiedades de selectividad funcional en el receptor CB2: 2-AG activa la vía MAPK-ERK, mientras que la noladina inhibe la adenilil ciclasa. [13]

Expresión

Disputar

Originalmente se pensaba que el receptor CB2 solo se expresaba en el tejido periférico mientras que el receptor CB1 es el receptor endógeno en las neuronas. Trabajos recientes con tinción inmunohistoquímica han demostrado expresión dentro de las neuronas. Posteriormente, se demostró que los ratones knock out CB2 produjeron la misma tinción inmunohistoquímica , lo que indica la presencia del receptor CB2 donde no se expresó ninguno. Esto ha creado una larga historia de debate sobre si el receptor CB2 se expresa en el SNC. En 2014 se describió un nuevo modelo de ratón que expresa una proteína fluorescente siempre que se expresa CB2 dentro de una célula. Esto tiene el potencial de resolver preguntas sobre la expresión de los receptores CB2 en varios tejidos. [20]

Sistema inmunitario

La investigación inicial de los patrones de expresión del receptor CB2 se centró en la presencia de receptores CB2 en los tejidos periféricos del sistema inmunológico , [10] y encontró el ARNm del receptor CB 2 en el bazo , las amígdalas y la glándula del timo . [10] La expresión de CB 2 en células mononucleares de sangre periférica humana a nivel de proteína ha sido confirmada por la unión de radioligando de célula completa. [15] El análisis de transferencia Northern indica además la expresión del gen CNR2 en tejidos inmunes, [10] donde son los principales responsables de mediar la liberación de citocinas . [21] Estos receptores se localizaron en células inmunes como monocitos , macrófagos , células B y células T. [6] [10]

Cerebro

Una investigación adicional sobre los patrones de expresión de los receptores CB2 reveló que las transcripciones de genes del receptor CB2 también se expresan en el cerebro , aunque no tan densamente como el receptor CB 1 y se encuentran en diferentes células. [22] A diferencia del receptor CB1, en el cerebro, los receptores CB2 se encuentran principalmente en la microglia . [21] [23] El receptor CB2 se expresa en algunas neuronas dentro del sistema nervioso central (por ejemplo, el tronco encefálico ), pero la expresión es muy baja. [24] [25] Los CB2 se expresan en algunos tipos de células de la retina de rata. [26] Los receptores CB2 funcionales se expresan en neuronas del área tegmental ventral y el hipocampo, lo que aboga por una expresión generalizada y relevancia funcional en el SNC y, en particular, en la transmisión de señales neuronales. [27] [28]

Sistema gastrointestinal

Los receptores CB2 también se encuentran en todo el sistema gastrointestinal , donde modulan la respuesta inflamatoria intestinal. [29] [30] Por lo tanto, el receptor CB2 es un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades inflamatorias del intestino , como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [30] [31] El papel de los endocannabinoides, como tal, juega un papel importante en la inhibición de la acción inmune innecesaria sobre la flora intestinal natural. La disfunción de este sistema, tal vez por exceso de actividad de FAAH, podría resultar en EII. La activación de CB 2 también puede tener un papel en el tratamiento del síndrome del intestino irritable . [32] Los agonistas del receptor de cannabinoides reducen la motilidad intestinal en pacientes con SII. [33]

Sistema nervioso periférico

La aplicación de antagonistas específicos de CB2 ha demostrado que estos receptores también participan en la mediación de los efectos analgésicos en el sistema nervioso periférico. Sin embargo, estos receptores no se expresan en las neuronas sensoriales nociceptivas y, en la actualidad, se cree que existen en una célula no neuronal indeterminada. Entre los posibles candidatos se encuentran los mastocitos , conocidos por facilitar la respuesta inflamatoria. La inhibición de estas respuestas mediada por cannabinoides puede provocar una disminución de la percepción de estímulos nocivos. [8]

Función

Sistema inmunitario

La investigación primaria sobre el funcionamiento del receptor CB2 se ha centrado en los efectos del receptor sobre la actividad inmunológica de los leucocitos . [34] Para ser más específicos, este receptor ha sido implicado en una variedad de funciones moduladoras, incluyendo la supresión inmunológica, la inducción de la apoptosis y la inducción de la migración celular. [6] A través de su inhibición de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α , los agonistas del receptor CB2 causan una reducción en los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). [35] [36] CB2 también envía señales a través de Gα s y aumenta el AMPc intracelular en los leucocitos humanos, lo que lleva a la inducción de las interleucinas 6 y 10. [15] Aunque el papel exacto de la cascada de AMPc en la regulación de las respuestas inmunes está actualmente en debate, los laboratorios han demostrado previamente que la inhibición de la adenilil ciclasa por los agonistas del receptor CB2 da como resultado una reducción en la unión del factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc) al ADN . [34] Esta reducción causa cambios en la expresión de genes inmunorreguladores críticos [35] y, en última instancia, la supresión de la función inmune. [36]

Estudios posteriores que examinaron el efecto del agonista cannabinoide sintético JWH-015 sobre los receptores CB2 revelaron que los cambios en los niveles de AMPc resultan en la fosforilación de la tirosina quinasa del receptor leucocitario en Tyr-505, lo que conduce a una inhibición de la señalización del receptor de células T. Por lo tanto, los agonistas CB2 también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor, y actualmente se están investigando, en particular para formas de dolor que no responden bien a los tratamientos convencionales, como el dolor neuropático . [37] En consonancia con estos hallazgos hay estudios que demuestran una mayor expresión del receptor CB2 en la médula espinal, el ganglio de la raíz dorsal y la microglia activada en el modelo de dolor neuropático de roedores, así como en muestras de tumores de carcinoma hepatocelular humano. [38]

Los receptores CB2 también han sido implicados en la regulación del anidamiento y la retención de las células B de la zona marginal . Un estudio con ratones knock-out encontró que el receptor CB2 es esencial para el mantenimiento tanto de las células B de la MZ como de su precursor T2-MZP, aunque no de su desarrollo. Tanto las células B como sus precursores que carecen de este receptor se encontraron en cantidades reducidas, lo que se explica por el hallazgo secundario de que se demostró que la señalización 2-AG induce la migración adecuada de las células B a la MZ. Sin el receptor, hubo un pico indeseable en la concentración sanguínea de células B del linaje MZ y una reducción significativa en la producción de IgM . Si bien el mecanismo detrás de este proceso no se entiende completamente, los investigadores sugirieron que este proceso puede deberse a la disminución dependiente de la activación en la concentración de AMPc , lo que lleva a una transcripción reducida de genes regulados por CREB , aumentando indirectamente la señalización de TCR y la producción de IL-2 . [6] En conjunto, estos hallazgos demuestran que el sistema endocannabinoide puede explotarse para mejorar la inmunidad a ciertos patógenos y enfermedades autoinmunes.

Aplicaciones clínicas

Los receptores CB2 pueden tener posibles funciones terapéuticas en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer . [39] [40] Específicamente, se demostró que el agonista CB2 JWH-015 induce a los macrófagos a eliminar la proteína beta-amiloide nativa de los tejidos humanos congelados. [41] En pacientes con enfermedad de Alzheimer, las proteínas beta-amiloide forman agregados conocidos como placas seniles , que alteran el funcionamiento neuronal. [42]

Se han descrito cambios en los niveles de endocannabinoides y/o en la expresión de los receptores CB2 en casi todas las enfermedades que afectan a los seres humanos [43] , desde enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurodegenerativas, psiquiátricas, óseas, cutáneas, autoinmunes y pulmonares hasta el dolor y el cáncer. La prevalencia de esta tendencia sugiere que la modulación de la actividad de los receptores CB2 mediante agonistas selectivos de los receptores CB2 o agonistas/antagonistas inversos, dependiendo de la enfermedad y su progresión, tiene un potencial terapéutico único para estas patologías [43].

Modulación de la recompensa de la cocaína

Los investigadores estudiaron los efectos de los agonistas CB2 en la autoadministración de cocaína en ratones. La administración sistémica de JWH-133 redujo el número de autoinfusiones de cocaína en ratones, así como la actividad locomotora y el punto de quiebre (cantidad máxima de presiones de nivel para obtener cocaína). Se descubrió que la inyección local de JWH-133 en el núcleo accumbens producía los mismos efectos que la administración sistémica. La administración sistémica de JWH-133 también redujo las elevaciones basales e inducidas por la cocaína de la dopamina extracelular en el núcleo accumbens. Estos hallazgos fueron imitados por otro agonista CB2 estructuralmente diferente, GW-405,833 , y fueron revertidos por la administración de un antagonista CB2, AM-630 . [44]

Ligandos

Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para el receptor CB2. [45]

Agonistas

Agonistas parciales

Agonistas de eficacia no especificada

Herbario

Agonistas inversos

Afinidades de enlace

Evolución

Parálogos

Fuente: [56]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000188822 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000062585 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcde Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (septiembre de 1993). "Caracterización molecular de un receptor periférico para cannabinoides". Nature . 365 (6441): 61–65. Bibcode :1993Natur.365...61M. doi :10.1038/365061a0. PMID  7689702. S2CID  4349125.
  6. ^ abcde Basu S, Ray A, Dittel BN (diciembre de 2011). "El receptor cannabinoide 2 es fundamental para la localización y retención de las células de la zona marginal del linaje B y para respuestas inmunes eficientes independientes de T". Journal of Immunology . 187 (11): 5720–5732. doi :10.4049/jimmunol.1102195. PMC 3226756 . PMID  22048769. 
  7. ^ "Gen Entrez: receptor cannabinoide CNR2 2 (macrófago)".
  8. ^ ab Elphick MR, Egertová M (marzo de 2001). "La neurobiología y la evolución de la señalización de los cannabinoides". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 356 (1407): 381–408. doi :10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434 . PMID  11316486. 
  9. ^ abcde Cabral GA, Griffin-Thomas L (enero de 2009). "Papel emergente del receptor cannabinoide CB2 en la regulación inmunitaria: perspectivas terapéuticas para la neuroinflamación". Expert Reviews in Molecular Medicine . 11 : e3. doi :10.1017/S1462399409000957. PMC 2768535 . PMID  19152719. 
  10. ^ abcde Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, et al. (agosto de 1995). "Expresión de receptores cannabinoides centrales y periféricos en tejidos inmunes humanos y subpoblaciones de leucocitos". Revista Europea de Bioquímica . 232 (1): 54–61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID  7556170.
  11. ^ Griffin G, Tao Q, Abood ME (marzo de 2000). "Clonación y caracterización farmacológica del receptor cannabinoide CB(2) de rata". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 292 (3): 886–894. PMID  10688601.
  12. ^ abc Tuccinardi T, Ferrarini PL, Manera C, Ortore G, Saccomanni G, Martinelli A (febrero de 2006). "Selectividad de los cannabinoides CB2/CB1. Modelado de receptores y análisis automatizado de acoplamiento". Journal of Medicinal Chemistry . 49 (3): 984–994. doi :10.1021/jm050875u. PMID  16451064.
  13. ^ abcd Shoemaker JL, Ruckle MB, Mayeux PR, Prather PL (noviembre de 2005). "Tráfico de respuesta dirigido por agonistas por endocannabinoides que actúan en los receptores CB2". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 315 (2): 828–838. doi :10.1124/jpet.105.089474. PMID  16081674. S2CID  2759320.
  14. ^ ab Demuth DG, Molleman A (enero de 2006). "Señalización de cannabinoides". Ciencias de la vida . 78 (6): 549–563. doi :10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID  16109430.
  15. ^ abc Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (diciembre de 2019). "El receptor cannabinoide 2 (CB2) envía señales a través de G-alfa-s e induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos". ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  16. ^ Bouaboula M, Poinot-Chazel C, Marchand J, Canat X, Bourrié B, Rinaldi-Carmona M, et al. (mayo de 1996). "Vía de señalización asociada con la estimulación del receptor cannabinoide periférico CB2. Participación de la proteína quinasa activada por mitógenos y la inducción de la expresión de Krox-24". Revista Europea de Bioquímica . 237 (3): 704–711. doi :10.1111/j.1432-1033.1996.0704p.x. PMID  8647116.
  17. ^ Shvartsman SY, Coppey M, Berezhkovskii AM (2009). "Señalización MAPK en ecuaciones y embriones". Fly . 3 (1): 62–67. doi :10.4161/fly.3.1.7776. PMC 2712890 . PMID  19182542. 
  18. ^ Klemke RL, Cai S, Giannini AL, Gallagher PJ, de Lanerolle P, Cheresh DA (abril de 1997). "Regulación de la motilidad celular por la proteína quinasa activada por mitógenos". The Journal of Cell Biology . 137 (2): 481–492. doi :10.1083/jcb.137.2.481. PMC 2139771 . PMID  9128257. 
  19. ^ Bisogno T, Melck D, Gretskaya NM, Bezuglov VV, De Petrocellis L, Di Marzo V (noviembre de 2000). "N-acil-dopaminas: nuevos ligandos sintéticos del receptor cannabinoide CB(1) e inhibidores de la inactivación de la anandamida con actividad cannabimimética in vitro e in vivo". The Biochemical Journal . 351 Pt 3 (Pt 3): 817–824. doi :10.1042/bj3510817. PMC 1221424 . PMID  11042139. 
  20. ^ Rogers N (septiembre de 2015). "El receptor cannabinoide con una 'crisis de identidad' recibe una segunda mirada". Nature Medicine . 21 (9): 966–967. doi :10.1038/nm0915-966. PMID  26340113. S2CID  205382482.
  21. ^ ab Pertwee RG (abril de 2006). "La farmacología de los receptores cannabinoides y sus ligandos: una descripción general". Revista internacional de obesidad . 30 (Supl. 1): S13–S18. doi :10.1038/sj.ijo.0803272. PMID  16570099. S2CID  13515221.
  22. ^ Onaivi ES (2006). "Evidencia neuropsicobiológica de la presencia funcional y expresión de los receptores cannabinoides CB2 en el cerebro". Neuropsicobiología . 54 (4): 231–246. doi : 10.1159/000100778 . PMID  17356307.
  23. ^ Cabral GA, Raborn ES, Griffin L, Dennis J, Marciano-Cabral F (enero de 2008). "Receptores CB2 en el cerebro: papel en la función inmunitaria central". British Journal of Pharmacology . 153 (2): 240–251. doi :10.1038/sj.bjp.0707584. PMC 2219530 . PMID  18037916. 
  24. ^ Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, et al. (octubre de 2005). "Identificación y caracterización funcional de los receptores cannabinoides CB2 del tronco encefálico". Science . 310 (5746): 329–332. Bibcode :2005Sci...310..329V. doi :10.1126/science.1115740. PMID  16224028. S2CID  33075917.
  25. ^ Gong JP, Onaivi ES, Ishiguro H, Liu QR, Tagliaferro PA, Brusco A, Uhl GR (febrero de 2006). "Receptores cannabinoides CB2: localización inmunohistoquímica en el cerebro de ratas". Brain Research . 1071 (1): 10–23. doi :10.1016/j.brainres.2005.11.035. PMID  16472786. S2CID  25442161.
  26. ^ López EM, Tagliaferro P, Onaivi ES, López-Costa JJ (mayo de 2011). "Distribución del receptor cannabinoide CB2 en la retina de rata adulta". Sinapsis . 65 (5): 388–392. doi : 10.1002/syn.20856. PMID  20803619. S2CID  206520909.
  27. ^ Zhang HY, Gao M, Shen H, Bi GH, Yang HJ, Liu QR, et al. (mayo de 2017). "Expresión del receptor cannabinoide funcional CB2 en neuronas dopaminérgicas del VTA en ratas". Addiction Biology . 22 (3): 752–765. doi :10.1111/adb.12367. PMC 4969232 . PMID  26833913. 
  28. ^ Stempel AV, Stumpf A, Zhang HY, Özdoğan T, Pannasch U, Theis AK, et al. (mayo de 2016). "Los receptores de cannabinoides tipo 2 median una plasticidad específica del tipo celular en el hipocampo". Neuron . 90 (4): 795–809. doi :10.1016/j.neuron.2016.03.034. PMC 5533103 . PMID  27133464. 
  29. ^ Izzo AA (agosto de 2004). "Cannabinoides y motilidad intestinal: bienvenidos a los receptores CB2". British Journal of Pharmacology . 142 (8): 1201–1202. doi :10.1038/sj.bjp.0705890. PMC 1575197 . PMID  15277313. 
  30. ^ ab Wright KL, Duncan M, Sharkey KA (enero de 2008). "Receptores cannabinoides CB2 en el tracto gastrointestinal: un sistema regulador en estados de inflamación". British Journal of Pharmacology . 153 (2): 263–270. doi :10.1038/sj.bjp.0707486. PMC 2219529 . PMID  17906675. 
  31. ^ Capasso R, Borrelli F, Aviello G, Romano B, Scalisi C, Capasso F, Izzo AA (julio de 2008). "El cannabidiol, extraído de Cannabis sativa, inhibe selectivamente la hipermotilidad inflamatoria en ratones". British Journal of Pharmacology . 154 (5): 1001–1008. doi :10.1038/bjp.2008.177. PMC 2451037 . PMID  18469842. 
  32. ^ Storr MA, Yüce B, Andrews CN, Sharkey KA (agosto de 2008). "El papel del sistema endocannabinoide en la fisiopatología y el tratamiento del síndrome del intestino irritable". Neurogastroenterología y motilidad . 20 (8): 857–868. doi :10.1111/j.1365-2982.2008.01175.x. PMID  18710476. S2CID  7045854.
  33. ^ Wong BS, Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, Szarka LA, Burton D, Zinsmeister AR (noviembre de 2011). "Un ensayo farmacogenético de un agonista cannabinoide muestra una motilidad colónica en ayunas reducida en pacientes con síndrome del intestino irritable no estreñido". Gastroenterología . 141 (5): 1638–47.e1–7. doi :10.1053/j.gastro.2011.07.036. PMC 3202649 . PMID  21803011. 
  34. ^ ab Kaminski NE (diciembre de 1998). "Inhibición de la cascada de señalización de AMPc a través de receptores cannabinoides: un supuesto mecanismo de modulación inmunitaria por compuestos cannabinoides". Toxicology Letters . 102–103: 59–63. doi :10.1016/S0378-4274(98)00284-7. PMID  10022233.
  35. ^ ab Herring AC, Koh WS, Kaminski NE (abril de 1998). "Inhibición de la cascada de señalización del AMP cíclico y la unión del factor nuclear a los elementos CRE y kappaB por el cannabinol, un cannabinoide mínimamente activo en el SNC". Farmacología bioquímica . 55 (7): 1013–1023. doi :10.1016/S0006-2952(97)00630-8. PMID  9605425.
  36. ^ ab Kaminski NE (octubre de 1996). "Regulación inmunitaria por compuestos cannabinoides a través de la inhibición de la cascada de señalización del AMP cíclico y la expresión génica alterada". Farmacología bioquímica . 52 (8): 1133–1140. doi :10.1016/0006-2952(96)00480-7. PMID  8937419.
  37. ^ Cheng Y, Hitchcock SA (julio de 2007). "Agonistas cannabinoides para el dolor inflamatorio y neuropático". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 16 (7): 951–965. doi :10.1517/13543784.16.7.951. PMID  17594182. S2CID  11159623.
  38. ^ Pertwee RG (enero de 2008). "La diversa farmacología de los receptores CB1 y CB2 de tres cannabinoides vegetales: delta9-tetrahidrocannabinol, cannabidiol y delta9-tetrahidrocannabivarin". British Journal of Pharmacology . 153 (2): 199–215. doi :10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532 . PMID  17828291. 
  39. ^ Benito C, Núñez E, Tolón RM, Carrier EJ, Rábano A, Hillard CJ, Romero J (diciembre de 2003). "Los receptores cannabinoides CB2 y la amida hidrolasa de ácidos grasos se sobreexpresan selectivamente en la glía asociada a la placa neurítica en cerebros con enfermedad de Alzheimer". The Journal of Neuroscience . 23 (35): 11136–11141. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-35-11136.2003. PMC 6741043 . PMID  14657172. 
  40. ^ Fernández-Ruiz J, Pazos MR, García-Arencibia M, Sagredo O, Ramos JA (abril de 2008). "Papel de los receptores CB2 en los efectos neuroprotectores de los cannabinoides" (PDF) . Endocrinología molecular y celular . 286 (1-2 Suppl 1): S91–S96. doi :10.1016/j.mce.2008.01.001. PMID  18291574. S2CID  33400848.
  41. ^ Tolón RM, Núñez E, Pazos MR, Benito C, Castillo AI, Martínez-Orgado JA, Romero J (agosto de 2009). "La activación de los receptores cannabinoides CB2 estimula la eliminación de beta-amiloide in situ e in vitro por parte de los macrófagos humanos". Investigación del cerebro . 1283 (11): 148-154. doi :10.1016/j.brainres.2009.05.098. PMID  19505450. S2CID  195685038.
  42. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (junio de 2004). "La importancia de las placas y ovillos neuríticos para el desarrollo y evolución de la enfermedad de Alzheimer". Neurología . 62 (11): 1984–1989. doi :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  43. ^ ab Pacher P, Mechoulam R (abril de 2011). "¿La señalización lipídica a través de los receptores cannabinoides 2 es parte de un sistema protector?". Progress in Lipid Research . 50 (2): 193–211. doi :10.1016/j.plipres.2011.01.001. PMC 3062638 . PMID  21295074. 
  44. ^ Xi ZX, Peng XQ, Li X, Song R, Zhang HY, Liu QR, et al. (julio de 2011). "Los receptores cannabinoides CB₂ del cerebro modulan las acciones de la cocaína en ratones". Nature Neuroscience . 14 (9): 1160–1166. doi :10.1038/nn.2874. PMC 3164946 . PMID  21785434. 
  45. ^ Marriott KS, Huffman JW (2008). "Avances recientes en el desarrollo de ligandos selectivos para el receptor cannabinoide CB(2)". Temas actuales en química medicinal . 8 (3): 187–204. doi :10.2174/156802608783498014. PMID  18289088. Archivado desde el original el 2013-01-12 . Consultado el 2018-11-19 .{{cite journal}}: CS1 maint: URL no apta ( enlace )
  46. ^ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP (enero de 2015). "Los antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 previenen la neuroprotección inducida por minociclina después de una lesión cerebral traumática en ratones". Corteza cerebral . 25 (1): 35–45. doi : 10.1093/cercor/bht202 . PMID  23960212.
  47. ^ Liu R, Caram-Salas NL, Li W, Wang L, Arnason JT, Harris CS (27 de abril de 2021). "Interacciones de extractos de raíz de Echinacea spp. y alquilamidas con el sistema endocannabinoide y el dolor inflamatorio periférico". Frontiers in Pharmacology . 12 : 651292. doi : 10.3389/fphar.2021.651292 . PMC 8111300 . PMID  33986678. 
  48. ^ ab Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, et al. (diciembre de 2010). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXIX. Receptores cannabinoides y sus ligandos: más allá de CB₁ y CB₂". Pharmacological Reviews . 62 (4): 588–631. doi :10.1124/pr.110.003004. PMC 2993256 . PMID  21079038. 
  49. ^ "Base de datos PDSP - UNC". Archivado desde el original el 8 de noviembre de 2013 . Consultado el 11 de junio de 2013 .
  50. ^ abc Korte G, Dreiseitel A, Schreier P, Oehme A, Locher S, Geiger S, et al. (enero de 2010). "Afinidad de las catequinas del té por los receptores cannabinoides humanos". Fitomedicina . 17 (1): 19–22. doi :10.1016/j.phymed.2009.10.001. PMID  19897346.
  51. ^ abcde Gertsch J, Pertwee RG, Di Marzo V (junio de 2010). "Fitocannabinoides más allá de la planta de cannabis: ¿existen?". British Journal of Pharmacology . 160 (3): 523–529. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x. PMC 2931553 . PMID  20590562. 
  52. ^ Patente WO 200128557, Makriyannis A, Deng H, "Derivados indólicos cannabimiméticos", concedida el 7 de junio de 2001 
  53. ^ ab Patente estadounidense 7241799, Makriyannis A, Deng H, "Derivados indólicos cannabimiméticos", concedida el 10 de julio de 2007 
  54. ^ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV, et al. (enero de 2010). "Indol-3-ilcicloalquilcetonas: efectos de las variaciones de la cadena lateral del indol N1 sustituido en la actividad del receptor de cannabinoides CB(2)". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (1): 295–315. doi :10.1021/jm901214q. PMID  19921781.
  55. ^ abc Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, et al. (agosto de 2000). "Influencia de la longitud de la cadena de alquilo N-1 de los indoles cannabimiméticos sobre la unión a los receptores CB(1) y CB(2)". Dependencia de drogas y alcohol . 60 (2): 133–140. doi :10.1016/S0376-8716(99)00152-0. PMID  10940540.
  56. ^ "GeneCards®: La base de datos de genes humanos".

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .