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Éter de glicerilo y 2-araquidonilo

El éter de 2-araquidonilglicerilo ( 2-AGE , éter de noladina ) es un supuesto endocannabinoide descubierto por Lumír Hanuš y sus colegas en la Universidad Hebrea de Jerusalén , Israel. Es un éter formado a partir del análogo alcohólico del ácido araquidónico y el glicerol . Su aislamiento del cerebro porcino y su elucidación estructural y síntesis se describieron en 2001. [1]

Descubrimiento

Lumír Hanuš, Saleh Abu-Lafi, Ester Fride, Aviva Breuer, Zvi Vogel, Deborah E. Shalev, Irina Kustanovich y Raphael Mechoulam descubrieron el agonista endógeno del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) en 2000. El descubrimiento fue que 100 gramos de cerebro porcino (aproximadamente un solo cerebro) se agregaron a una mezcla de 200 ml de cloroformo y 200 ml de metanol y se mezclaron en una licuadora de laboratorio durante 2 minutos. Luego se agregaron 100 ml de agua y el proceso de mezcla continuó durante otro minuto. Después de esto, la mezcla se filtró. Luego se formaron dos capas y la capa de agua-metanol se separó y se evaporó cuando se redujo la presión . Las membranas sinaptosómicas se prepararon a partir de 250 g de cerebros de ratas macho Sabra. Se utilizó un sistema GCD Hewlett Packard G 1800B que tiene un GC HP-5971 con detector de ionización de electrones . [1]

Producción

La producción del endocannabinoide aumenta en la aorta de rata normal, pero no en la desprovista de endotelio, al reaccionar con carbacol , un fármaco parasimpaticomimético . Reduce de forma potente la presión arterial en ratas y puede representar un factor de hipotensión derivado del endotelio . [1]

La estructura del éter de glicerilo 2-araquidonilo se puede determinar mediante espectrometría de masas y espectrometría de retrodispersión de Rutherford . Se confirmó mediante comparación con una muestra sintética del endocannabinoide . Se une al receptor cannabinoide tipo 1 ( Ki = 21,2 ± 0,5 nM ), lo que provoca sedación , hipotermia , inmovilidad intestinal y antinocicepción leve en ratones . [1] El endocannabinoide exhibe valores de Ki de 21,2 nM y >3 μM en el receptor cannabinoide tipo 1 y los receptores cannabinoides periféricos. [2]

La presencia de 2-AGE en el tejido corporal es objeto de controversia. Aunque un grupo de investigación de la Universidad de Teikyo , Kanagawa , Japón, no pudo detectarlo en los cerebros de ratones, hámsters, cobayas o cerdos, [3] otros dos grupos de investigación lo detectaron con éxito en tejidos animales. [4] [5]

Farmacología

El 2-AGE se une con una Ki de 21 nM al receptor CB 1 [1] y 480 nM al receptor CB 2 . [6] Muestra un comportamiento agonista en ambos receptores y es un agonista parcial del canal TRPV1 . [7] Después de unirse a los receptores CB2, inhibe la adenilato ciclasa y estimula ERK-MAPK y regula los transitorios de calcio. [8] En comparación con el 2-araquidonoil glicerol , la noladina es metabólicamente más estable, lo que resulta en una vida media más larga. [9] Reduce la presión intraocular , [9] aumenta la captación de GABA en el globo pálido de ratas [10] y es neuroprotector al unirse y activar PPAR α. [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcde Hanus, L.; Abu-Lafi, S.; Fride, E.; Breuer, A.; Vogel, Z.; Shalev, D.; Kustanovich, I.; Mechoulam, R. (2001). "2-Arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid receptor CB1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 98 (7): 3662–3665. Bibcode :2001PNAS...98.3662H. doi : 10.1073/pnas.061029898 . PMC  31108 . PMID  11259648.
  2. ^ "Éter de 2-araquidonilglicerol · Noladin; éter de 2-AG (CAS 222723-55-9) || Cayman Chemical". Cayman Chemical. Consultado el 29 de mayo de 2011.
  3. ^ Oka S; Tsuchie A; Tokumura A; et al. (2003). "No se detectó un análogo de 2-araquidonoilglicerol (éter de noladina) unido a éter en los cerebros de varias especies de mamíferos". J. Neurochem . 85 (6): 1374–81. doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01804.x . PMID  12787057. S2CID  39905742.
  4. ^ Fezza F, Bisogno T, Minassi A, Appendino G, Mechoulam R, Di Marzo V (2002). "Éter de noladina, un supuesto endocannabinoide novedoso: mecanismos de inactivación y un método sensible para su cuantificación en tejidos de rata". FEBS Lett . 513 (2–3): 294–8. doi :10.1016/S0014-5793(02)02341-4. PMID  11904167. S2CID  24571810.
  5. ^ Richardson D, Ortori CA, Chapman V, Kendall DA, Barrett DA (2007). "Perfil cuantitativo de endocannabinoides y compuestos relacionados en el cerebro de ratas mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas con ionización por electrospray en tándem". Anal. Biochem . 360 (2): 216–26. doi :10.1016/j.ab.2006.10.039. PMID  17141174.
  6. ^ Shoemaker JL, Joseph BK, Ruckle MB, Mayeux PR, Prather PL (2005). "El éter noladin endocannabinoide actúa como un agonista completo en los receptores cannabinoides CB2 humanos". J. Pharmacol. Exp. Ther . 314 (2): 868–75. doi :10.1124/jpet.105.085282. PMID  15901805. S2CID  10316149.
  7. ^ Duncan M, Millns P, Smart D, Wright JE, Kendall DA, Ralevic V (2004). "El éter de noladina, un supuesto endocannabinoide, atenúa la neurotransmisión sensorial en el lecho arterial mesentérico aislado de la rata a través de un receptor no ligado a Gi/o CB1/CB2". Br. J. Pharmacol . 142 (3): 509–18. doi :10.1038/sj.bjp.0705789. PMC 1574960 . PMID  15148262. 
  8. ^ Shoemaker JL, Ruckle MB, Mayeux PR, Prather PL (2005). "Tráfico de respuesta dirigido por agonistas por endocannabinoides que actúan en los receptores CB2". J. Pharmacol. Exp. Ther . 315 (2): 828–38. doi :10.1124/jpet.105.089474. PMID  16081674. S2CID  2759320.
  9. ^ ab Laine K, Järvinen K, Mechoulam R, Breuer A, Järvinen T (2002). "Comparación de la estabilidad enzimática y los efectos de la presión intraocular del 2-araquidonilglicerol y el éter de noladina, un nuevo endocannabinoide putativo". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 43 (10): 3216–22. PMID  12356827.
  10. ^ Venderova K, Brown TM, Brotchie JM (2005). "Efectos diferenciales de los endocannabinoides en la captación de [(3)H]-GABA en el globo pálido de la rata". Exp. Neurol . 194 (1): 284–7. doi :10.1016/j.expneurol.2005.02.012. PMID  15899265. S2CID  34987539.
  11. ^ Sun Y; Alexander SP; Garle MJ; et al. (2007). "Activación cannabinoide de PPARα; un nuevo mecanismo neuroprotector". Br. J. Pharmacol . 152 (5): 734–43. doi :10.1038/sj.bjp.0707478. PMC 2190030 . PMID  17906680. 

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