En inmunología , el síndrome de liberación de citocinas ( CRS ) es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) que puede desencadenarse por una variedad de factores, como infecciones y ciertos medicamentos. [3] Se refiere a los síndromes de tormenta de citocinas (CSS) [4] y ocurre cuando se activan grandes cantidades de glóbulos blancos y liberan citocinas inflamatorias , que a su vez activan aún más glóbulos blancos. El CRS también es un efecto adverso de algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales , así como de terapias adoptivas de células T. [5] [6] Cuando ocurre como resultado de un medicamento, también se conoce como reacción a la infusión . [1]
El término tormenta de citocinas se utiliza a menudo indistintamente con el de síndrome de Guillain-Barré, pero, a pesar de que tienen un fenotipo clínico similar , sus características son diferentes. Cuando se produce como resultado de una terapia, los síntomas del síndrome de Guillain-Barré pueden retrasarse hasta días o semanas después del tratamiento. El síndrome de Guillain-Barré de aparición inmediata es una tormenta de citocinas, [7] aunque los casos graves de síndrome de Guillain-Barré también se han denominado tormentas de citocinas. [2]
Los síntomas incluyen fiebre que tiende a fluctuar, fatiga, pérdida de apetito, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas, respiración rápida, ritmo cardíaco acelerado, presión arterial baja, convulsiones, dolor de cabeza, confusión, delirio, alucinaciones, temblor y pérdida de coordinación. [5]
Las pruebas de laboratorio y el seguimiento clínico muestran niveles bajos de oxígeno en sangre, aumento de la presión del pulso , aumento del gasto cardíaco (temprano), posible disminución del gasto cardíaco (tardío), niveles altos de compuestos nitrogenados en la sangre , dímero D elevado , transaminasas elevadas , deficiencia del factor I y sangrado excesivo, nivel de bilirrubina más alto de lo normal . [5] [8]
El CRS ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos , incluidos los linfocitos B , los linfocitos T , los linfocitos asesinos naturales , los macrófagos , las células dendríticas y los monocitos se activan y liberan citocinas inflamatorias , que activan más glóbulos blancos en un ciclo de retroalimentación positiva de inflamación patógena. [5] Las células inmunes son activadas por células estresadas o infectadas a través de interacciones receptor-ligando. [9]
Esto puede ocurrir cuando el sistema inmunológico está combatiendo patógenos , ya que las citocinas producidas por las células inmunes reclutan más células inmunes efectoras, como las células T y los monocitos inflamatorios (que se diferencian en macrófagos ), al sitio de la inflamación o infección. Además, las citocinas proinflamatorias que se unen a su receptor cognado en las células inmunes dan como resultado la activación y estimulación de una mayor producción de citocinas. [10]
La transferencia adoptiva de células T autólogas modificadas con receptores de antígenos quiméricos (terapia de células CAR-T) también causa CRS. [5] Las muestras de suero de pacientes con CRS asociado a CAR-T tienen niveles elevados de IL-6 , IFN-γ , IL-8 (CXCL8), IL-10 , GM-CSF , MIP-1α / β , MCP-1 (CCL2), CXCL9 y CXCL10 (IP-10). [11] Los biomarcadores más predictivos 36 h después de la infusión de CAR-T de CRS son fiebre ≥38,9 °C (102 °F) y niveles elevados de MCP-1 en suero. [12] Muchas de las citocinas elevadas en CRS no son producidas por células CAR-T, sino por células mieloides que están autorizadas patológicamente a través de mecanismos de activación mediados por células T. Por ejemplo, los experimentos de co-cultivo in vitro han demostrado que IL-6, MCP-1 y MIP-1 no son producidos por células CAR-T, sino por células inflamatorias del linaje mieloide. [13] Los modelos in vivo han demostrado que los NSG (ratones NOD/SCID/deficientes en la cadena γ) con defectos en los compartimentos de linaje linfocítico y mieloide no desarrollan CRS después de la infusión de células CAR-T. [14]
Además de las terapias de células T adoptivas, pueden producirse reacciones graves de CRS o de citocinas en una serie de enfermedades infecciosas y no infecciosas, entre ellas la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la sepsis , el ébola , la gripe aviar , la viruela y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). [15]
Aunque el coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) se elimina de forma suficiente en la mayoría de los individuos mediante la respuesta antiviral de fase aguda temprana, algunos progresan a un estado hiperinflamatorio, a menudo con afectación pulmonar potencialmente mortal. Esta hiperinflamación sistémica produce una infiltración linfocítica y monocítica inflamatoria del pulmón y el corazón, lo que causa SDRA e insuficiencia cardíaca. [16] Los pacientes con COVID-19 fulminante y SDRA tienen biomarcadores séricos clásicos de SRC, que incluyen niveles elevados de PCR, LDH, IL-6 y ferritina . [17]
La linfohistiocitosis hemofagocítica y la linfohistiocitosis hemofagocítica relacionada con el virus de Epstein-Barr son causadas por elevaciones extremas de citocinas y pueden considerarse una forma de síndrome de liberación grave de citocinas. [18]
El síndrome de reacción a citocinas también puede ser inducido por ciertos medicamentos, como el anticuerpo CD20 rituximab y la célula T CAR CD19 tisagenlecleucel . El fármaco experimental TGN1412 , también conocido como Theralizumab, causó síntomas extremadamente graves cuando se administró a seis participantes en un ensayo de fase I. [ 2] Un CRS controlado y limitado se desencadena por la terapia de fiebre activa con vacunas bacterianas mixtas (MBV) según Coley ; se utiliza para enfermedades oncológicas y ciertas enfermedades crónicas. [19] El CRS también ha surgido con bioterapéuticos como las vacunas COVID-19 (Frontiers of Immunology 2022 13: 967226) y anticuerpos monoclonales destinados a suprimir o activar el sistema inmunológico a través de receptores en los glóbulos blancos. Muromonab-CD3 , un anticuerpo monoclonal anti- CD3 destinado a suprimir el sistema inmunológico para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos ; alemtuzumab , que es anti- CD52 y se utiliza para tratar cánceres de la sangre, así como esclerosis múltiple y en trasplantes de órganos; y rituximab , que es anti- CD20 y se utiliza para tratar cánceres de la sangre y trastornos autoinmunes, todos causan CRS. [5]
El síndrome de lisis tumoral debe distinguirse de los síntomas de la enfermedad en sí y, en el caso de los medicamentos, de otros efectos adversos (por ejemplo, el síndrome de lisis tumoral requiere intervenciones diferentes). En 2015, los diagnósticos diferenciales dependían del criterio del médico, ya que no existían pruebas objetivas. [5]
El CRS es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y es un efecto adverso de algunos medicamentos. [5]
Los criterios terminológicos comunes para las clasificaciones de eventos adversos para el síndrome de fatiga crónica a partir de la versión 4.03 publicada en 2010 fueron: [5] [20]
El síndrome de dolor lumbar grave causado por algunos medicamentos se puede prevenir utilizando dosis más bajas, infundiendo lentamente y administrando antihistamínicos o corticosteroides antes y durante la administración del medicamento. [5]
Se han desarrollado ensayos in vitro para comprender el riesgo de que los fármacos candidatos preclínicos puedan causar CRS y orientar la dosificación para los ensayos de fase I, y las agencias reguladoras esperan ver los resultados de dichas pruebas en aplicaciones de nuevos fármacos en investigación . [2] [21]
Se puede utilizar un modelo de bucle de Chandler modificado como herramienta preclínica para evaluar las reacciones a la infusión. [22]
El tratamiento para el síndrome de fatiga crónica menos grave es de apoyo y se centra en los síntomas como fiebre, dolor muscular o fatiga. El síndrome de fatiga crónica moderado requiere oxigenoterapia y administración de líquidos y agentes antihipertensivos para elevar la presión arterial. En el caso del síndrome de fatiga crónica moderado a grave, puede ser necesario el uso de agentes inmunosupresores como los corticosteroides, pero se debe tener criterio para evitar anular el efecto de los medicamentos destinados a activar el sistema inmunológico. [5]
El tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 , fue aprobado por la FDA para el CRS refractario a esteroides con base en datos de estudios de casos retrospectivos. [5] [6]
También se ha demostrado clínicamente que el lenzilumab , un anticuerpo monoclonal anti-GM-CSF, es eficaz para controlar la liberación de citocinas al reducir la activación de las células mieloides y disminuir la producción de IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 e IP-10. [23] [24] Además, como bloqueador soluble de citocinas, no aumentará los niveles séricos de GM-CSF (un fenómeno observado con tocilizumab e IL-6). [25]
Aunque se utilizan con frecuencia para tratar el síndrome de dificultad respiratoria crónica grave en personas con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , los corticosteroides y los AINE se han evaluado en ensayos clínicos y no han mostrado ningún efecto sobre la mecánica pulmonar, el intercambio de gases o un resultado beneficioso en el síndrome de dificultad respiratoria aguda establecido tempranamente. [15]
El síndrome de lisis tumoral grave es poco frecuente. El síndrome de lisis tumoral leve y moderado son efectos secundarios comunes de las terapias con anticuerpos inmunomoduladores y las terapias CAR-T . [6]
Los objetivos terapéuticos clave para eliminar la hiperinflamación en el CRS son IL-1, IL-6 y GM-CSF. Un modelo in vivo encontró que las células CAR-T knock out GM-CSF no inducen CRS en ratones. Sin embargo, los huéspedes knock out IL-1 y knock out IL-6 (cuyas células mieloides son deficientes en IL-1 e IL-6, respectivamente) fueron susceptibles al CRS después de la administración de células CAR-T de tipo salvaje. [14] Se cree que esto puede deberse a que, si bien el bloqueo de IL-1 e IL-6 son citocinas derivadas de mieloides, están demasiado aguas abajo de la cascada inflamatoria. Además, si bien el tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-6R) puede tener un efecto antiinflamatorio y antipirético, se ha demostrado que aumenta los niveles séricos de IL-6 al saturar el receptor, lo que impulsa a la citocina a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y empeora la neurotoxicidad. [26] Se ha demostrado que el bloqueo de anticuerpos monoclonales de GM-CSF con lenzilumab protege a los ratones del CRS y la neurotoxicidad asociados a CAR-T , manteniendo al mismo tiempo la eficacia antileucémica. [27]
Este artículo incorpora material de dominio público de Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), versión v4.03 (PDF) . Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos .