La reacción de Ugi es exotérmica y generalmente se completa a los pocos minutos de agregar el isocianuro. Las altas concentraciones (0,5 M - 2,0 M) de reactivos dan los rendimientos más altos. Los disolventes polares y apróticos , como el DMF , funcionan bien. Sin embargo, también se han utilizado con éxito el metanol y el etanol . Esta reacción no catalizada tiene una alta economía atómica inherente ya que solo se pierde una molécula de agua y el rendimiento químico en general es alto. Se han publicado varias reseñas. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [ citas excesivas ]
Debido a que los productos de reacción son potenciales miméticos de proteínas, ha habido muchos intentos de desarrollar una reacción enantioselectiva de Ugi, [13] cuyo primer informe exitoso fue en 2018. [14]
La amina 1 y la cetona 2 forman la imina 3 con pérdida de un equivalente de agua. El intercambio de protones con ácido carboxílico 4 activa el ion iminio 5 para la adición nucleofílica del isocianuro 6 con su átomo de carbono terminal al ion nitrilio 7 . En este intermediario tiene lugar una segunda adición nucleofílica con el anión de ácido carboxílico a 8 . El paso final es una transposición de Mumm con transferencia del grupo acilo R4 del oxígeno al nitrógeno. Todos los pasos de la reacción son reversibles excepto el reordenamiento de Mumm, que impulsa toda la secuencia de reacción.
En la reacción de Passerini relacionada (sin la amina), el isocianuro reacciona directamente con el grupo carbonilo, pero otros aspectos de la reacción son los mismos. Esta reacción puede tener lugar al mismo tiempo que la reacción de Ugi, actuando como fuente de impurezas.
Variaciones
Combinación de componentes de reacción.
El uso de componentes de reacción bifuncionales aumenta enormemente la diversidad de posibles productos de reacción. Asimismo, varias combinaciones conducen a productos estructuralmente interesantes. La reacción de Ugi se ha aplicado en combinación con una reacción intramolecular de Diels-Alder [16] en una reacción extendida de varios pasos.
Una reacción en sí misma es la reacción de Ugi-Smiles en la que el componente de ácido carboxílico se reemplaza por un fenol . En esta reacción, el reordenamiento de Mumm en el paso final es reemplazado por el reordenamiento de Smiles . [17]
Varios grupos han utilizado β-aminoácidos en la reacción de Ugi para preparar β-lactámicos. [22]
Este enfoque se basa en la transferencia de acilo en el reordenamiento de Mumm para formar el anillo de cuatro miembros. La reacción transcurre con rendimiento moderado a temperatura ambiente en metanol con formaldehído o diversos arilaldehídos. Por ejemplo, el p -nitrobenzaldehído reacciona para formar la β-lactama que se muestra con un rendimiento del 71% como una mezcla diastereomérica 4:1 :
Un ejemplo del uso de la reacción de Ugi para formar un betalactámico.
Combinación de compuesto carbonílico y ácido carboxílico.
Zhang et al. [23] combinaron aldehídos con ácidos carboxílicos y utilizaron la reacción de Ugi para crear lactamas de varios tamaños. Corto y col. [24] han preparado γ-lactamas a partir de cetoácidos sobre un soporte sólido.
Aplicaciones
Bibliotecas químicas
La reacción de Ugi es una de las primeras reacciones que se explotará explícitamente para desarrollar bibliotecas químicas. Estas bibliotecas químicas son conjuntos de compuestos que se pueden probar repetidamente. Utilizando los principios de la química combinatoria , la reacción de Ugi ofrece la posibilidad de sintetizar un gran número de compuestos en una sola reacción, mediante la reacción de varias cetonas (o aldehídos), aminas, isocianuros y ácidos carboxílicos. Luego, estas bibliotecas se pueden probar con enzimas u organismos vivos para encontrar nuevas sustancias farmacéuticas activas. Un inconveniente es la falta de diversidad química de los productos. El uso de la reacción de Ugi en combinación con otras reacciones aumenta la diversidad química de posibles productos. Recientemente, se ha logrado un gran avance en el campo de las estructuras orgánicas covalentes (COF), donde se utiliza la reacción de Ugi para introducir diferentes asas funcionales en las COF mediante modificación postsintética. [25] Con esta nueva estrategia prometedora, se cree que se puede preparar una biblioteca de COF con identificadores funcionales útiles para diversas aplicaciones importantes.
Ejemplos de combinaciones de reacciones de Ugi:
Isoquinolinas de las reacciones de Ugi y Heck . [26]
Industria farmacéutica
Crixivan se puede preparar mediante la reacción de Ugi. [27]
Además, muchos de los anestésicos de tipo caína se sintetizan mediante esta reacción. Los ejemplos incluyen lidocaína y bupivacaína .
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