La señalización purinérgica (o señalización : ver diferencias entre inglés americano y británico ) es una forma de señalización extracelular mediada por nucleótidos y nucleósidos de purina como la adenosina y el ATP . Implica la activación de receptores purinérgicos en la célula y/o en células cercanas, regulando así las funciones celulares . [1]
Se propuso después de que en 1970 se identificara al trifosfato de adenosina (ATP) como el transmisor responsable de la neurotransmisión no adrenérgica y no colinérgica . Hoy en día se sabe que el ATP actúa como cotransmisor en la mayoría, si no en todos, los nervios del sistema nervioso central y periférico . [2]
Los receptores de adenosina (llamados P1) y de ATP y ADP (llamados P2) se distinguieron en 1978. Más tarde, los receptores P2 se subdividieron en familias P2X y P2Y en función de sus diferentes mecanismos. A principios de la década de 1990, cuando se clonaron y caracterizaron los receptores de purinas y pirimidinas, se descubrieron numerosos subtipos de receptores P1 y P2. [3]
El complejo de señalización purinérgica de una célula a veces se denomina “purinoma”. [4]
Los receptores purinérgicos , representados por varias familias, se encuentran entre los receptores más abundantes en los organismos vivos y aparecieron temprano en la evolución. [6]
Entre los invertebrados , el sistema de señalización purinérgica se ha encontrado en bacterias , amebas , ciliados , algas , hongos , anémonas , ctenóforos , platelmintos , nematodos , crustáceos , moluscos , anélidos , equinodermos e insectos. [7] En las plantas verdes, el ATP extracelular y otros nucleótidos inducen un aumento en la concentración citosólica de iones de calcio, además de otros cambios posteriores que influyen en el crecimiento de las plantas y modulan las respuestas a los estímulos. [8] En 2014, se descubrió el primer receptor purinérgico en plantas, DORN1 . [9]
Los receptores P2X primitivos de los organismos unicelulares suelen tener una baja similitud de secuencia con los de los mamíferos, pero aún conservan una sensibilidad micromolar al ATP. Se estima que la evolución de esta clase de receptores ocurrió hace más de mil millones de años. [10]
En términos generales, todas las células tienen la capacidad de liberar nucleótidos . En las células neuronales y neuroendocrinas, esto ocurre principalmente a través de la exocitosis regulada . [1] Los nucleótidos liberados pueden hidrolizarse extracelularmente por una variedad de enzimas ubicadas en la superficie celular denominadas ectonucleotidasas . El sistema de señalización purinérgica consta de transportadores, enzimas y receptores responsables de la síntesis, liberación, acción e inactivación extracelular de (principalmente) ATP y su producto de degradación extracelular adenosina . [11] Los efectos de señalización del trifosfato de uridina (UTP) y el difosfato de uridina (UDP) son generalmente comparables a los del ATP. [12]
Los receptores purinérgicos son clases específicas de receptores de membrana que median diversas funciones fisiológicas, como la relajación del músculo liso intestinal, como respuesta a la liberación de ATP o adenosina . Existen tres clases distintas conocidas de receptores purinérgicos, conocidos como receptores P1 , P2X y. Los eventos de señalización celular iniciados por los receptores P1 y P2Y tienen efectos opuestos en los sistemas biológicos. [13]
Los transportadores de nucleósidos (NT) son un grupo de proteínas de transporte de membrana que transportan sustratos de nucleósidos, incluida la adenosina, a través de las membranas de las células o vesículas . Se considera que los NT son proteínas de membrana evolutivamente antiguas y se encuentran en muchas formas de vida diferentes. [14] Hay dos tipos de NT:
La concentración extracelular de adenosina puede ser regulada por los NT, posiblemente en forma de un bucle de retroalimentación que conecta la señalización del receptor con la función transportadora. [14]
Los nucleótidos liberados pueden ser hidrolizados extracelularmente por una variedad de enzimas ubicadas en la superficie celular, denominadas ectonucleotidasas , que controlan la señalización purinérgica. Los trifosfatos y difosfatos de nucleósidos extracelulares son sustratos de las difosfohidrolasas de trifosfato de ectonucleósido (E-NTPDasas), las pirofosfatasas/fosfodiesterasas de ectonucleótidos (E-NPP) y las fosfatasas alcalinas (AP). El AMP extracelular es hidrolizado a adenosina por la ecto-5'-nucleotidasa (eN) así como por las AP. En cualquier caso, el producto final de la cascada de hidrólisis es el nucleósido. [15] [16]
El canal Pannexin -1 ( PANX1 ) es un componente integral de la vía de señalización purinérgica P2X/P2Y y el contribuyente clave a la liberación fisiopatológica de ATP. [17] Por ejemplo, el canal PANX1, junto con el ATP, los receptores purinérgicos y las ectonucleotidasas, contribuyen a varios ciclos de retroalimentación durante la respuesta inflamatoria. [18]
En el corazón humano , la adenosina funciona como un autacoide en la regulación de varias funciones cardíacas como la frecuencia cardíaca, la contractilidad y el flujo coronario. Actualmente, existen cuatro tipos de receptores de adenosina en el corazón. [19] Después de unirse a un receptor purinérgico específico , la adenosina causa un efecto cronotrópico negativo debido a su influencia en los marcapasos cardíacos . También causa un efecto dromotrópico negativo a través de la inhibición de la conducción del nódulo AV . [20] Desde la década de 1980 en adelante, estos efectos de la adenosina se han utilizado en el tratamiento de pacientes con taquicardia supraventricular . [21]
La regulación del tono vascular en el endotelio de los vasos sanguíneos está mediada por la señalización purinérgica. Una concentración reducida de oxígeno libera ATP de los eritrocitos , lo que desencadena una onda de calcio propagada en la capa endotelial de los vasos sanguíneos y una producción posterior de óxido nítrico que da lugar a vasodilatación . [22] [23]
Durante el proceso de coagulación sanguínea, el difosfato de adenosina (ADP) desempeña un papel crucial en la activación y el reclutamiento de plaquetas y también asegura la integridad estructural de los trombos . Estos efectos son modulados por los receptores P2RY1 y P2Y12 . El receptor P2RY1 es responsable del cambio de forma en las plaquetas, el aumento de los niveles intracelulares de calcio y la agregación plaquetaria transitoria, mientras que el receptor P2Y12 es responsable de la agregación plaquetaria sostenida a través de la inhibición de la adenilato ciclasa y una disminución correspondiente en los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La activación de ambos receptores purinérgicos es necesaria para lograr una hemostasia sostenida . [24] [25]
En el hígado , el ATP se libera constantemente durante la homeostasis y su señalización a través de los receptores P2 influye en la secreción de bilis, así como en el metabolismo y la regeneración del hígado. [26] Los receptores P2Y en el sistema nervioso entérico y en las uniones neuromusculares intestinales modulan la secreción y la motilidad intestinal. [27]
Las células de la glándula pituitaria secretan ATP, que actúa sobre los purinorreceptores P2Y y P2X . [28]
La señalización purinérgica autocrina es un punto de control importante en la activación de los glóbulos blancos . Estos mecanismos potencian o inhiben la activación celular en función de los receptores purinérgicos implicados, lo que permite que las células ajusten sus respuestas funcionales iniciadas por señales ambientales extracelulares. [29]
Al igual que la mayoría de los agentes inmunomoduladores, el ATP puede actuar como un factor inmunosupresor o inmunoestimulante, dependiendo del microambiente de citocinas y del tipo de receptor celular . [30] En los glóbulos blancos como los macrófagos, las células dendríticas, los linfocitos, los eosinófilos y los mastocitos, la señalización purinérgica desempeña un papel fisiopatológico en la movilización de calcio, la polimerización de actina , la liberación de mediadores, la maduración celular , la citotoxicidad y la apoptosis . [31] Los grandes aumentos en el ATP extracelular que se asocian con la muerte celular sirven como una "señal de peligro" en los procesos inflamatorios. [32]
En los neutrófilos , la adenosina tisular puede activar o inhibir varias funciones de los neutrófilos, dependiendo del microambiente inflamatorio, la expresión de los receptores de adenosina en el neutrófilo y la afinidad de estos receptores por la adenosina. Las concentraciones micromolares de adenosina activan los receptores A2A y A2B . Esto inhibe la liberación de gránulos y previene el estallido oxidativo . Por otro lado, las concentraciones nanomolares de adenosina activan los receptores A1 y A3 , lo que resulta en quimiotaxis neutrofílica hacia los estímulos inflamatorios. La liberación de ATP y una retroalimentación autocrina a través de los receptores P2RY2 y A3 son amplificadores de señales. [33] [34] Los factores inducibles por hipoxia también influyen en la señalización de la adenosina. [21]
En el sistema nervioso central (SNC), el ATP se libera desde las terminales sinápticas y se une a una plétora de receptores ionotrópicos y metabotrópicos . Tiene un efecto excitador sobre las neuronas y actúa como mediador en las comunicaciones neuronales- gliales . [35] Tanto la adenosina como el ATP inducen la proliferación de células astrocíticas . En la microglia , se expresan los receptores P2X y P2Y . El receptor P2Y6 , que está mediado principalmente por el difosfato de uridina (UDP), desempeña un papel importante en la fagoptosis microglial , mientras que el receptor P2Y12 funciona como un receptor de reconocimiento de patrones especializado . Los receptores P2RX4 están involucrados en la mediación del dolor neuropático en el SNC. [36]
En el sistema nervioso periférico , las células de Schwann responden a la estimulación nerviosa y modulan la liberación de neurotransmisores a través de mecanismos que involucran la señalización de ATP y adenosina. [37] En la retina y el bulbo olfatorio , las neuronas liberan ATP para evocar señales transitorias de calcio en varias células gliales como la glía de Müller y los astrocitos. Esto influye en varios procesos homeostáticos del tejido nervioso, incluida la regulación del volumen y el control del flujo sanguíneo. Aunque la señalización purinérgica se ha relacionado con procesos patológicos en el contexto de la comunicación neurona-glía, se ha revelado que esto también es muy importante en condiciones fisiológicas. Las neuronas poseen sitios especializados en sus cuerpos celulares, a través de los cuales liberan ATP (y otras sustancias), lo que refleja su "bienestar". Los procesos microgliales reconocen específicamente estas uniones somáticas purinérgicas y monitorean las funciones neuronales detectando nucleótidos de purina a través de sus receptores P2Y12. En caso de sobreactivación o lesión neuronal, los procesos microgliales responden con una mayor cobertura de cuerpos celulares neuronales y ejercen efectos neuroprotectores robustos. [38] También se ha demostrado que estas uniones somáticas purinérgicas son importantes para que la microglía controle el desarrollo neuronal. [39] La señalización de calcio evocada por los receptores purinérgicos contribuye al procesamiento de la información sensorial. [40]
Durante la neurogénesis y en el desarrollo temprano del cerebro, las ectonucleotidasas a menudo regulan negativamente la señalización purinérgica para evitar el crecimiento descontrolado de células progenitoras y establecer un entorno adecuado para la diferenciación neuronal. [41]
La señalización purinérgica, y en particular la liberación de ATP inducida por lesión tisular, es muy importante para los cambios fenotípicos rápidos y robustos de la microglía . [42]
En los riñones , la tasa de filtración glomerular (TFG) está regulada por varios mecanismos, entre ellos la retroalimentación tubuloglomerular (TGF), en la que una mayor concentración de cloruro de sodio en el túbulo distal provoca una liberación basolateral de ATP de las células de la mácula densa . Esto inicia una cascada de eventos que finalmente lleva la TFG a un nivel adecuado. [43] [44]
El ATP y la adenosina son reguladores cruciales de la depuración mucociliar . [45] La secreción de mucina involucra a los receptores P2RY2 que se encuentran en la membrana apical de las células caliciformes . [45] Las señales de ATP extracelulares que actúan sobre las células gliales y las neuronas del generador del ritmo respiratorio contribuyen a la regulación de la respiración. [46]
En el esqueleto humano , casi todos los receptores P2Y y P2X se han encontrado en osteoblastos y osteoclastos . Estos receptores permiten la regulación de múltiples procesos como la proliferación, diferenciación, función y muerte celular. [47] La activación del receptor de adenosina A1 es necesaria para la diferenciación y función de los osteoclastos, mientras que la activación del receptor de adenosina A2A inhibe la función de los osteoclastos. Los otros tres receptores de adenosina están involucrados en la formación ósea. [48]
En la enfermedad de Alzheimer (EA), la expresión de los receptores A1 y A2A en la corteza frontal del cerebro humano aumenta, mientras que la expresión de los receptores A1 en las capas externas del giro dentado del hipocampo disminuye. [41]
En las vías respiratorias de los pacientes con asma , la expresión de los receptores de adenosina está regulada positivamente. Los receptores de adenosina afectan la reactividad bronquial, la permeabilidad endotelial, la fibrosis, la angiogénesis y la producción de moco. [49]
La señalización purinérgica está involucrada en la fisiopatología de varias enfermedades de los huesos y el cartílago, como la osteoartritis , la artritis reumatoide y la osteoporosis . [50] Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen del receptor P2RX7 están asociados con un mayor riesgo de fractura ósea . [47]
El receptor P2RX7 se sobreexpresa en la mayoría de los tumores malignos . [51] La expresión del receptor de adenosina A2A en las células endoteliales se regula positivamente en las primeras etapas del cáncer de pulmón humano . [52]
La formación de células espumosas está inhibida por los receptores de adenosina A2A . [53]
En las vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica se encuentran niveles anormales de ATP y adenosina . [54] [55]
La liberación de ATP aumenta los niveles de adenosina y activa la óxido nítrico sintasa , ambos inducen la relajación del cuerpo cavernoso del pene . En pacientes varones con impotencia vasculogénica, los receptores de adenosina A2B disfuncionales están asociados con la resistencia del cuerpo cavernoso a la adenosina. Por otro lado, el exceso de adenosina en el tejido del pene contribuye al priapismo . [56] [57]
El líquido de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática contiene una concentración más alta de ATP que el de los sujetos de control. [58] Las concentraciones persistentemente elevadas de adenosina más allá de la fase de lesión aguda conducen a una remodelación fibrótica . [59] Las purinas extracelulares modulan la proliferación de fibroblastos al unirse a los receptores de adenosina y los receptores P2 para influir en la estructura del tejido y la remodelación patológica. [58]
Tras una lesión tisular en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH), se libera ATP en el líquido peritoneal. Se une a los receptores P2RX7 de las células presentadoras de antígenos (CPA) del huésped y activa los inflamasomas . Como resultado, se regula positivamente la expresión de moléculas coestimulantes por parte de las CPA. La inhibición del receptor P2X7 aumenta el número de células T reguladoras y disminuye la incidencia de EICH aguda. [60]
La deformación mecánica de la piel por las agujas de acupuntura parece resultar en la liberación de adenosina . [62] [63] Un artículo de revisión de Nature Reviews Cancer de 2014 encontró que los estudios clave en ratones que sugirieron que la acupuntura alivia el dolor a través de la liberación local de adenosina, que luego activó los receptores A1 cercanos "causaron más daño tisular e inflamación en relación con el tamaño del animal en ratones que en humanos, tales estudios confundieron innecesariamente un hallazgo de que la inflamación local puede resultar en la liberación local de adenosina con efecto analgésico". [64] El efecto antinociceptivo de la acupuntura puede estar mediado por el receptor de adenosina A1 . [65] [66] [67] La electroacupuntura puede inhibir el dolor mediante la activación de una variedad de sustancias químicas bioactivas a través de mecanismos periféricos, espinales y supraespinales del sistema nervioso . [68]
El metotrexato , que posee fuertes propiedades antiinflamatorias , inhibe la acción de la dihidrofolato reductasa , lo que conduce a una acumulación de adenosina . Por otro lado, la cafeína , un antagonista del receptor de adenosina, revierte los efectos antiinflamatorios del metotrexato. [69]
Muchos fármacos antiplaquetarios, como el prasugrel , el ticagrelor y la ticlopidina , son inhibidores del receptor de difosfato de adenosina (ADP) . Antes de que expirara su patente, el antagonista del receptor P2Y12, el clopidogrel ( nombre comercial : Plavix), era el segundo fármaco más recetado en el mundo. Solo en 2010, generó más de 9 mil millones de dólares en ventas globales. [70]
La teofilina se utilizó originalmente como broncodilatador , aunque su uso ha disminuido debido a varios efectos secundarios como convulsiones y arritmias cardíacas causadas por el antagonismo del receptor de adenosina A1 . [71]
Varias hierbas utilizadas en la medicina tradicional china contienen compuestos farmacológicos que son antagonistas de los purinorreceptores P2X . [72] La siguiente tabla proporciona una descripción general de estos compuestos farmacológicos y su interacción con los receptores purinérgicos.
El regadenosón , un vasodilatador que actúa sobre el receptor de adenosina A2A , fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2008 y actualmente se utiliza ampliamente en el campo de la cardiología. [80] [81] Tanto la adenosina como el dipiridamol , que actúan sobre el receptor A2A, se utilizan en imágenes de perfusión miocárdica . [82]
La señalización purinérgica es un mecanismo regulador importante en una amplia gama de enfermedades inflamatorias . Se entiende que cambiar el equilibrio entre la señalización purinérgica P1 y P2 es un concepto terapéutico emergente que apunta a reducir la inflamación patológica y promover la curación . [13] La siguiente lista de medicamentos propuestos se basa en el funcionamiento del sistema de señalización purinérgica:
Los primeros informes sobre señalización purinérgica se remontan a 1929, cuando el fisiólogo húngaro Albert Szent-Györgyi observó que los compuestos de adenina purificados producían una reducción temporal de la frecuencia cardíaca cuando se inyectaban en animales. [13] [85]
En la década de 1960, la visión clásica del control autónomo del músculo liso se basaba en el principio de Dale , que afirma que cada célula nerviosa puede sintetizar, almacenar y liberar un solo neurotransmisor. Por lo tanto, se suponía que una neurona simpática libera solo noradrenalina , mientras que una neurona parasimpática antagonista libera solo acetilcolina . Aunque el concepto de cotransmisión ganó aceptación gradualmente en la década de 1980, la creencia de que una sola neurona actúa a través de un solo tipo de neurotransmisor continuó dominando el campo de la neurotransmisión durante la década de 1970. [86]
A partir de 1972, Geoffrey Burnstock encendió décadas de controversia después de proponer la existencia de un neurotransmisor no adrenérgico, no colinérgico ( NANC ), que identificó como ATP después de observar las respuestas celulares en varios sistemas expuestos a la presencia de bloqueadores colinérgicos y adrenérgicos. [87] [88] [89]
La propuesta de Burnstock fue criticada, ya que el ATP es una fuente de energía molecular intracelular omnipresente [90], por lo que parecía contraintuitivo que las células también pudieran liberar activamente esta molécula vital como neurotransmisor. Sin embargo, después de años de escepticismo prolongado, el concepto de señalización purinérgica fue aceptado gradualmente por la comunidad científica [1] .
Hoy en día, ya no se considera que la señalización purinérgica se limite a la neurotransmisión , sino que se considera un sistema general de comunicación intercelular de muchos tejidos , si no de todos . [1]
Las células liberan otros nucleótidos [por ejemplo, trifosfato de uridina (UTP) y moléculas relacionadas como los azúcares difosfato de uridina (UDP)] que tienen acciones similares a las del ATP.
La adenosina extracelular contribuye a la regulación de la TFG. La adenosina intersticial renal se deriva principalmente de la desfosforilación del ATP, AMP o AMPc liberados por la enzima ecto-5′-nucleotidasa (CD73) (Le Hir y Kaissling, 1993). Esta enzima cataliza la desfosforilación de 5'-AMP o 5'-IMP a adenosina o inosina, respectivamente, y se encuentra principalmente en las membranas externas y mitocondrias de las células del túbulo proximal, pero no en las células del túbulo distal o del conducto colector (Miller et al., 1978). El ATP consumido en el transporte activo por la mácula densa también contribuye a la formación de adenosina por la 5-nucleotidasa (Thomson et al., 2000). La adenosina extracelular activa los receptores A1 en las células del músculo liso arteriolar aferente vascular, lo que produce vasoconstricción y una reducción de la TFG (Schnermann et al., 1990).
La acupuntura también tiene efectos sobre los tejidos locales, incluida la estimulación mecánica del tejido conectivo, la liberación de adenosina en el sitio de estimulación con la aguja y el aumento del flujo sanguíneo local.
En una elegante serie de experimentos, se ha implicado a la adenosina como mediador de la analgesia por acupuntura.
{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )El efecto antinociceptivo de la acupuntura requiere receptores A1.
efectos antinociceptivos de la acupuntura requieren la activación del receptor A1.
Se ha demostrado que la tetrametilpirazina, una medicina tradicional china utilizada como analgésico para la dismenorrea, bloquea la señalización del receptor P2X3.
También se ha demostrado que los compuestos naturales aislados de plantas utilizadas en medicinas tradicionales inhiben selectivamente los receptores P2X7.
El estudio de Jelassi y colegas respalda aún más estos hallazgos que muestran la eficacia de la emodina, un compuesto de la medicina tradicional china, para reducir la progresión maligna mediada por P2X7.
El crisofanol, un miembro de la familia de las antraquinonas que es uno de los componentes de una hierba china que incluye el ruibarbo y que se recomienda para el tratamiento del cáncer, induce la necrosis de las células de cáncer de hígado humano J5 a través de la reducción de los niveles de ATP.