La pubertad retrasada se produce cuando una persona carece o tiene un desarrollo incompleto de características sexuales específicas después de la edad habitual de inicio de la pubertad . [1] Es posible que la persona no presente signos físicos u hormonales de que haya comenzado la pubertad. En los Estados Unidos, se considera que las niñas tienen pubertad retrasada si carecen de desarrollo mamario a los 13 años o no han comenzado a menstruar a los 15 años. [1] [2] Se considera que los niños tienen pubertad retrasada si carecen de agrandamiento de los testículos a los 15 años. 14 años. [2] El retraso de la pubertad afecta aproximadamente al 2% de los adolescentes. [3] [4]
Lo más común es que la pubertad se retrase durante varios años y aún ocurra normalmente, en cuyo caso se considera un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, una variación común del desarrollo físico saludable. [2] El retraso de la pubertad también puede ocurrir debido a diversas causas como la desnutrición , diversas enfermedades sistémicas , o defectos del sistema reproductivo ( hipogonadismo ) o la capacidad de respuesta del cuerpo a las hormonas sexuales . [2]
El estudio inicial para el retraso de la pubertad que no se debe a una afección crónica implica medir la FSH , LH , testosterona / estradiol sérica , así como una radiografía de la edad ósea. [4] Si queda claro que existe un defecto permanente del sistema reproductivo, el tratamiento generalmente implica el reemplazo de las hormonas apropiadas ( testosterona / dihidrotestosterona para los niños, [5] estradiol y progesterona para las niñas). [6]
La pubertad se considera retrasada cuando el niño no ha comenzado la pubertad cuando dos desviaciones estándar o aproximadamente el 95% de los niños de entornos similares lo han hecho. [7] [8] [9]
En las niñas norteamericanas, la pubertad se considera retrasada cuando el desarrollo de los senos no ha comenzado a los 13 años, cuando no han comenzado a menstruar a los 15 años, [2] y cuando no hay un aumento en la tasa de crecimiento. [8] Además, la progresión más lenta a través de la escala de Tanner o la falta de menarquia dentro de los 3 años posteriores al desarrollo mamario también pueden considerarse pubertad retrasada. [8]
En los Estados Unidos, la edad de inicio de la pubertad en las niñas depende en gran medida de su origen racial. El retraso de la pubertad significa la falta de desarrollo mamario a los 12,8 años para las niñas blancas y a los 12,4 años para las niñas negras. [7] [8] La falta de menstruación a los 15 años en cualquier origen étnico se considera retrasada. [8]
En los niños norteamericanos, la pubertad se considera retrasada cuando los testículos siguen teniendo menos de 2,5 cm de diámetro [2] o menos de 4 ml de volumen a la edad de 14 años. [4] El retraso de la pubertad es más común en los hombres. [2]
Aunque la ausencia de vello púbico y/o axilar es común en niños con pubertad retrasada, la presencia de vello sexual se debe a la secreción de hormonas sexuales suprarrenales no relacionadas con las hormonas sexuales producidas por los ovarios o los testículos. [10] [8]
La edad de inicio de la pubertad depende de la genética, la salud general, el nivel socioeconómico y la exposición ambiental. Los niños que residen más cerca del ecuador, en altitudes más bajas, en ciudades y otras áreas urbanas generalmente comienzan el proceso de pubertad antes que sus contrapartes. [7] Los niños con obesidad leve y obesidad mórbida también tienen más probabilidades de comenzar la pubertad antes que los niños con peso normal. [11] Las variaciones en los genes relacionados con la obesidad, como FTO o NEGRI, se han asociado con un inicio más temprano de la pubertad. [7] Los niños cuyos padres comenzaron la pubertad a una edad más temprana también tenían más probabilidades de experimentarla ellos mismos, especialmente en mujeres donde el inicio de la menstruación se correlacionaba bien entre madres e hijas y entre hermanas. [7]
El retraso puberal se puede dividir en cuatro categorías, del más al menos común: [2]
Los niños que están sanos pero tienen un ritmo de desarrollo físico más lento que el promedio tienen un retraso constitucional con un posterior retraso en la pubertad. Es la causa más común de retraso de la pubertad en niñas [1] [8] (30%) [7] y más aún en niños [2] (65%). [10] Se hereda comúnmente, y hasta un 80% de la variación en la edad de inicio de la pubertad se debe a factores genéticos. [10] [12] Estos niños tienen antecedentes de estatura más baja que sus compañeros de la misma edad durante toda la infancia, pero su altura es apropiada para la edad ósea , lo que significa que han retrasado la maduración esquelética con potencial para crecimiento futuro. [7]
Muchas veces es difícil establecer si se trata de un verdadero retraso constitucional del crecimiento y la pubertad o si existe una patología subyacente porque las pruebas de laboratorio no siempre son discriminatorias. [13] En ausencia de cualquier otro síntoma, la baja estatura, el retraso en el crecimiento en altura y peso y/o el retraso en la pubertad pueden ser las únicas manifestaciones clínicas de ciertas enfermedades crónicas, incluida la enfermedad celíaca . [14] [15] [16] [17]
Cuando hay niños con bajo peso o enfermizo y retraso puberal, está justificado buscar enfermedades que causen un retraso temporal y reversible en la pubertad. [2] Condiciones crónicas como anemia de células falciformes [18] [19] [20] y talasemia , [21] fibrosis quística , [22] VIH/SIDA , hipotiroidismo , [23] enfermedad renal crónica , [24] [25] y los trastornos gastroentéricos crónicos (como la enfermedad celíaca [15] [26] y la enfermedad inflamatoria intestinal [27] [28] [29] ) provocan una activación retardada de la región hipotalámica del cerebro para enviar señales para iniciar la pubertad. [30]
Los sobrevivientes de cáncer infantil también pueden presentar un retraso en la pubertad secundario a sus tratamientos contra el cáncer, especialmente los hombres. [10] [31] El tipo de tratamiento, la cantidad de exposición/dosis de los medicamentos y la edad durante el tratamiento determinan el nivel en el que las gónadas se ven afectadas, y los pacientes más jóvenes tienen un menor riesgo de sufrir efectos reproductivos negativos. [31]
El ejercicio físico excesivo y el estrés físico, especialmente en deportistas, también pueden retrasar el inicio de la pubertad. [32] Los trastornos alimentarios como la bulimia nerviosa y la anorexia nerviosa también pueden afectar la pubertad debido a la desnutrición . [30] [33]
También se ha demostrado que las dietas restringidas en carbohidratos para bajar de peso disminuyen la estimulación de la insulina , que a su vez no estimula las neuronas kisspeptina , vital en la liberación de las hormonas que inician la pubertad. [34] Esto muestra que los niños con restricción de carbohidratos y los niños con diabetes mellitus tipo 1 pueden tener una pubertad retrasada. [11] [35]
El fallo primario de los ovarios o testículos ( gónadas ) provocará un retraso en la pubertad debido a la falta de respuesta hormonal por parte de los receptores finales del eje HPG . [7] En este escenario, el cerebro envía muchas señales hormonales ( gonadotropina alta ), pero las gónadas no pueden responder a dichas señales causando hipogonadismo hipergonadotrópico . [7] El hipogonadismo hipergonadotrópico puede ser causado por defectos congénitos o defectos adquiridos. [36]
Las enfermedades congénitas incluyen la criptorquidia no tratada , en la que los testículos no descienden del abdomen. [30] Otros trastornos congénitos son de naturaleza genética. En los hombres, puede haber deformidades en el túbulo seminífero como en el síndrome de Klinefelter (la causa más común en los hombres), [37] defectos en la producción de esteroides testiculares, mutaciones en los receptores que impiden que las hormonas testiculares funcionen, anomalías cromosómicas como el síndrome de Noonan o Problemas con las células que forman los testículos. [30] Las mujeres también pueden tener anomalías cromosómicas como el síndrome de Turner (la causa más común en las niñas), [37] disgenesia gonadal XX y disgenesia gonadal XY , problemas en la vía de síntesis de hormonas ováricas como la deficiencia de aromatasa [30] o anomalías anatómicas congénitas. deformidades como la agenesia mülleriana . [36]
Las enfermedades adquiridas incluyen orquitis por paperas , infección por Coxsackievirus B, irradiación, quimioterapia o traumatismos; todos los problemas que causan el fallo de las gónadas. [2] [36]
El eje hipotalámico-pituitario-gonadal también puede verse afectado a nivel del cerebro. [36] El cerebro no envía sus señales hormonales a las gónadas ( gonadotropinas bajas ), lo que hace que las gónadas nunca se activen en primer lugar, lo que resulta en hipogonadismo hipogonadotrópico . [38] El eje HPG se puede alterar en dos lugares, a nivel hipotalámico o pituitario. [38] Los trastornos del SNC, como los tumores cerebrales infantiles ( por ejemplo, craneofaringioma , prolactinoma , germinoma , glioma ) pueden alterar la comunicación entre el hipotálamo y la hipófisis. [30] Los tumores hipofisarios, especialmente los prolactinomas , pueden aumentar el nivel de dopamina provocando un efecto inhibidor del eje HPG. [1] Los trastornos hipotalámicos incluyen el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Kallmann , [2] pero la causa más común de hipogonadismo hipogonadotrópico es una deficiencia funcional en el regulador hormonal producido por el hipotálamo, la hormona liberadora de gonadotropina o GnRH. [7]
Los endocrinólogos pediátricos son los médicos con mayor formación y experiencia en la evaluación del retraso de la pubertad. Una historia médica completa, una revisión de los sistemas, el patrón de crecimiento y un examen físico, así como pruebas de laboratorio e imágenes, revelarán la mayoría de las enfermedades y afecciones sistémicas capaces de detener el desarrollo o retrasar la pubertad, además de proporcionar pistas sobre algunas de las Síndromes reconocibles que afectan el sistema reproductivo. [7]
La evaluación médica oportuna es necesaria, ya que hasta la mitad de las niñas con pubertad retrasada tienen una patología subyacente. [8]
Se informa que los niños con retraso constitucional son más bajos que sus compañeros, carecen de un crecimiento acelerado y, en general, tienen una constitución más pequeña. [31] Su crecimiento ha comenzado a desacelerarse años antes del crecimiento acelerado esperado secundario a la pubertad, lo que ayuda a diferenciar un retraso constitucional de un trastorno relacionado con el eje HPG. [10] Una historia familiar completa con las edades en las que los padres alcanzaron los hitos de la pubertad también puede proporcionar un punto de referencia para la edad esperada de la pubertad. [4] [7] Los parámetros de medición del crecimiento en niños con sospecha de retraso constitucional incluyen la altura, el peso, la tasa de crecimiento y la altura media de los padres calculada que representa la altura adulta esperada para el niño. [2] [4]
Los hábitos alimentarios y de actividad física, así como los antecedentes de enfermedades graves previas y los antecedentes de medicación, pueden proporcionar pistas sobre la causa del retraso de la pubertad. [7] El retraso en el crecimiento y la pubertad pueden ser los primeros signos de enfermedades crónicas graves, como trastornos metabólicos, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal y el hipotiroidismo . [7] Síntomas como fatiga, dolor y patrón anormal de deposiciones sugieren una afección crónica subyacente. [4] Un IMC bajo puede llevar al médico a diagnosticar un trastorno alimentario, desnutrición , abuso infantil o trastornos gastrointestinales crónicos. [4]
Una forma corporal eunucoide donde la extensión de los brazos excede la altura en más de 5 cm sugiere un retraso en el cierre de la placa de crecimiento secundario al hipogonadismo . [7] El síndrome de Turner tiene características de diagnóstico únicas que incluyen cuello palmeado, estatura baja, tórax en forma de escudo y línea del cabello baja. [4] El síndrome de Klinefelter se presenta con estatura alta y testículos pequeños y firmes. [4]
La falta del sentido del olfato ( anosmia ) junto con el retraso de la pubertad son fuertes indicaciones clínicas del síndrome de Kallmann . [10] [39] [40] Las deficiencias de GnRH, la hormona de señalización producida por el hipotálamo, pueden causar malformaciones congénitas, como labio leporino y escoliosis. [7] La presencia de síntomas neurológicos, incluidos dolores de cabeza y alteraciones visuales, sugiere un trastorno cerebral, como un tumor cerebral que causa hipopituitarismo . [7] La presencia de síntomas neurológicos además de la lactancia son signos de niveles altos de prolactina y podrían indicar un efecto secundario de un medicamento o un prolactinoma . [4]
Dado que la maduración ósea es un buen indicador de la maduración física general, una radiografía de la mano y la muñeca izquierdas para evaluar la edad ósea generalmente revela si el niño ha alcanzado una etapa de maduración física en la que debería estar ocurriendo la pubertad. [2] [7] Las radiografías que muestran una edad ósea <11 años en niñas o <13 años en niños (a pesar de una edad cronológica más alta) suelen ser consistentes con un retraso constitucional de la pubertad. [7] [37] Se debe considerar una resonancia magnética del cerebro si hay síntomas neurológicos presentes además de pubertad retrasada, dos hallazgos sospechosos de tumores hipofisarios o hipotalámicos. [2] [10] Una resonancia magnética también puede confirmar el diagnóstico del síndrome de Kallmann debido a la ausencia o desarrollo anormal del tracto olfatorio. [10] Sin embargo, en ausencia de síntomas neurológicos claros, una resonancia magnética puede no ser la opción más rentable. [10] Una ecografía pélvica puede detectar anomalías anatómicas, incluidos testículos no descendidos y agenesia mülleriana . [2] [36]
El primer paso en la evaluación de niños con pubertad retrasada implica diferenciar entre las diferentes causas del retraso de la pubertad. El retraso constitucional se puede evaluar con una historia clínica exhaustiva, así como con la edad física y ósea. [4] La desnutrición y las enfermedades crónicas se pueden diagnosticar mediante la historia clínica y pruebas específicas de cada enfermedad. [2] Los estudios de detección incluyen un hemograma completo, una velocidad de sedimentación globular y estudios de tiroides. [2] El hipogonadismo se puede diferenciar entre hipogonadismo hipergonadotrópico e hipogonadismo midiendo la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) en suero ( gonadotropinas para medir la producción pituitaria) y el estradiol en las niñas (para medir la producción gonadal). [7] [36] A la edad de 10 a 12 años, los niños con insuficiencia ovárica o testicular tendrán niveles altos de LH y FSH porque el cerebro está intentando impulsar la pubertad, pero las gónadas no responden a estas señales. [7] [2]
Estimular el cuerpo mediante la administración de una versión artificial de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, la hormona hipotalámica) puede diferenciar entre un retraso constitucional de la pubertad y una deficiencia de GnRH en los niños, aunque no se han realizado estudios en niñas para demostrarlo. [7] [41] A menudo es suficiente simplemente medir los niveles iniciales de gonadotropinas para diferenciar entre los dos. [10]
En niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico , se mide el nivel de prolactina sérica para identificar si tienen prolactinoma tumoral pituitario . Los niveles altos de prolactina justificarían pruebas adicionales con imágenes de resonancia magnética, excepto si se pueden identificar medicamentos que inducen la producción de prolactina. [7] Si el niño tiene algún síntoma neurológico, se recomienda encarecidamente que el médico obtenga una resonancia magnética de la cabeza para detectar posibles lesiones cerebrales. [7]
En niñas con hipogonadismo hipergonadotrópico , un cariotipo puede identificar anomalías cromosómicas, la más común de las cuales es el síndrome de Turner . [7] En los niños, un cariotipo está indicado si el niño puede tener un defecto gonadal congénito como el síndrome de Klinefelter . [2] En niños con un cariotipo normal, los defectos en la síntesis de las hormonas sexuales esteroides suprarrenales se pueden identificar midiendo la 17-hidroxilasa , una enzima importante involucrada en la producción de hormonas sexuales. [7]
Los objetivos de la terapia hormonal a corto plazo son inducir el inicio del desarrollo sexual e inducir un crecimiento acelerado, pero debe limitarse a niños con angustia o ansiedad graves secundarias a un retraso en la pubertad. [2] [7] La edad ósea debe controlarse con frecuencia para evitar el cierre precoz de las placas óseas, lo que retrasa el crecimiento. [7]
Si un niño está sano y tiene un retraso constitucional en el crecimiento y la pubertad, se le puede proporcionar tranquilidad y predicción basada en la edad ósea. [10] [31] Generalmente no es necesaria ninguna otra intervención, pero se recomienda repetir la evaluación midiendo la testosterona o el estrógeno sérico. [2] [4] [7] Además, el diagnóstico de hipogonadismo puede excluirse una vez que el adolescente ha comenzado la pubertad entre los 16 y 18 años. [4] [37]
Los niños mayores de 14 años cuyo crecimiento está gravemente retrasado o que experimentan una angustia grave secundaria a su falta de pubertad pueden comenzar a tomar testosterona para aumentar su altura. [10] El tratamiento con testosterona también se puede utilizar para estimular el desarrollo sexual, pero puede cerrar las placas óseas prematuramente y detener el crecimiento por completo si no se administra con cuidado. [6] [7] Otra opción terapéutica es el uso de inhibidores de la aromatasa para inhibir la conversión de andrógenos en estrógenos, ya que los estrógenos son responsables de detener el desarrollo de la placa de crecimiento óseo y, por lo tanto, el crecimiento. [10] Sin embargo, debido a los efectos secundarios, la terapia con testosterona sola se utiliza con mayor frecuencia. [10] En general, no se recomiendan ni la hormona del crecimiento ni los inhibidores de la aromatasa para retrasar el crecimiento constitucional. [31] [42]
Las niñas pueden comenzar a tomar estrógenos con los mismos objetivos que sus homólogos masculinos. [10]
En general, los estudios no han mostrado diferencias significativas en la altura adulta final entre los adolescentes tratados con esteroides sexuales y los que sólo fueron observados sin tratamiento. [43]
Si el retraso se debe a una enfermedad sistémica o desnutrición , es probable que la intervención terapéutica se centre en esas afecciones. En pacientes celíacos , un diagnóstico precoz y el establecimiento de una dieta libre de gluten previene complicaciones a largo plazo y permite restablecer la maduración normal. [14] [17] La terapia con hormona tiroidea será necesaria en el caso de hipotiroidismo. [7]
Mientras que los niños con retraso constitucional tendrán niveles normales de hormonas sexuales después de la pubertad, la deficiencia de gonadotropina o el hipogonadismo pueden requerir un reemplazo de esteroides sexuales de por vida. [2]
En las niñas con insuficiencia ovárica primaria , se debe iniciar el tratamiento con estrógeno cuando se supone que comienza la pubertad. [7] Las progestinas generalmente se agregan después de que hay un desarrollo mamario aceptable, aproximadamente de 12 a 24 meses después de comenzar el estrógeno, ya que comenzar el tratamiento con progestina demasiado pronto puede afectar negativamente el crecimiento de los senos. [7] Después de un crecimiento mamario aceptable, la administración de estrógeno y progestina de manera cíclica puede ayudar a establecer menstruaciones regulares una vez que comienza la pubertad. [6] [37] El objetivo es completar la maduración sexual en 2 o 3 años. [7] Una vez que se ha alcanzado la maduración sexual, un período de prueba sin terapia hormonal puede determinar si el niño necesitará o no un tratamiento de por vida. [2] Las niñas con deficiencia congénita de GnRH requieren suficientes suplementos de hormonas sexuales para mantener los niveles corporales en los niveles puberales esperados necesarios para inducir la ovulación, especialmente cuando la fertilidad es una preocupación. [7]
Los hombres con falla primaria de los testículos necesitarán testosterona de por vida . [40]
Se pueden utilizar GnRH pulsátil, multi-LH semanal o hCG y FSH para inducir la fertilidad en la edad adulta tanto en hombres como en mujeres. [10] [37]
Los niños mayores de 12 años con hipogonadismo hipogonadotrópico suelen ser tratados con testosterona a corto plazo, mientras que los hombres con insuficiencia testicular recibirán testosterona de por vida . [10] [44] [45] La elección de la formulación (tópica o inyectable) depende de las preferencias del niño y de la familia, así como de qué tan bien toleran los efectos secundarios. [44] Aunque la terapia con testosterona sola provocará el inicio de la pubertad, para aumentar el potencial de fertilidad, es posible que necesiten GnRH pulsátil o hCG con rFSH. [10] [44] La hCG se puede usar sola en niños con inicio espontáneo de la pubertad debido a formas no permanentes de hipogonadismo hipogonadotrópico y se puede agregar rFSH en casos de bajo recuento de espermatozoides después de 6 a 12 meses de tratamiento. [10]
Si la pubertad no ha comenzado después de 1 año de tratamiento, entonces se debe considerar el hipogonadismo hipogonadotrópico permanente. [10]
Las niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico comienzan con la misma terapia con esteroides sexuales que sus contrapartes con un retraso constitucional; sin embargo, las dosis se aumentan gradualmente hasta alcanzar niveles completos de reemplazo en adultos. [10] La dosis de estrógeno se ajusta según la capacidad de la mujer para sufrir hemorragias por deprivación y mantener una densidad ósea adecuada. [10] La inducción de la fertilidad también debe realizarse mediante GnRH pulsátil. [10]
La hormona del crecimiento es otra opción que se ha descrito, sin embargo, solo debe usarse en deficiencia comprobada de la hormona del crecimiento [46] [47] , como la baja estatura idiopática . [10] No se ha demostrado que los niños con un retraso constitucional se beneficien de la terapia con hormona del crecimiento. [10] Aunque los niveles séricos de la hormona del crecimiento son bajos en el retraso constitucional de la pubertad, aumentan después del tratamiento con hormonas sexuales y, en esos casos, no se sugiere que la hormona del crecimiento acelere el crecimiento. [7]
La ingesta subnormal de vitamina A es uno de los factores etiológicos del retraso de la maduración puberal. La suplementación de vitamina A y hierro a niños normales con retraso constitucional y una ingesta subnormal de vitamina A es tan eficaz como la terapia hormonal para inducir el crecimiento y la pubertad. [48]
Se están desarrollando más terapias dirigidas a los moduladores más discretos del eje HPG, incluidas la kisspeptina y la neuroquinina B. [49] [50]
En casos de retraso puberal severo secundario a hipogonadismo , la evaluación por parte de un psicólogo o psiquiatra, así como el asesoramiento y un entorno de apoyo son una terapia complementaria importante para el niño. [2] [51] La transición de la atención pediátrica a la de adultos también es vital ya que muchos niños se pierden durante la transición de la atención. [31]
El retraso constitucional del crecimiento y la pubertad es una variación del desarrollo normal sin consecuencias para la salud a largo plazo; sin embargo, puede tener efectos psicológicos duraderos. [43] [52] Los adolescentes varones con pubertad retrasada tienen un mayor nivel de ansiedad y depresión en relación con sus compañeros. [53] Los niños con pubertad retrasada también muestran un rendimiento académico disminuido en su educación adolescente, pero no se han determinado cambios en el rendimiento académico en la edad adulta. [43]
Existe evidencia contradictoria sobre si los niños con crecimiento constitucional y retraso puberal alcanzan o no su máximo potencial de altura. [43] La enseñanza convencional es que estos niños recuperan su crecimiento durante el período de crecimiento puberal y simplemente permanecen más bajos antes de que comience su pubertad retrasada. [54] Sin embargo, algunos estudios muestran que estos niños no alcanzan su altura objetivo de aproximadamente 4 a 11 cm. [43] Los factores que podrían afectar la altura final incluyen la baja estatura familiar y el desarrollo del crecimiento prepuberal. [43]
El retraso puberal también puede afectar la masa ósea y el posterior desarrollo de osteoporosis. [55] Los hombres con pubertad retrasada a menudo tienen una densidad mineral ósea baja a normal que no se ve afectada por la terapia con andrógenos . [43] Las mujeres tienen más probabilidades de tener una menor densidad mineral ósea y, por lo tanto, un mayor riesgo de fracturas incluso antes del inicio de la pubertad. [43]
Además, el retraso de la pubertad se correlaciona con un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y metabólicos sólo en las mujeres, pero también parece proteger el cáncer de mama y de endometrio en las mujeres y el cáncer testicular en los hombres. [43]
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