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Psicoplastógeno

Los psicoplastógenos son un grupo de fármacos de moléculas pequeñas que producen efectos rápidos y sostenidos en la estructura y función neuronal, destinados a manifestar un beneficio terapéutico después de una sola administración. [1] [2] Se han identificado varios psicoplastógenos existentes y se han demostrado sus efectos terapéuticos; varios se encuentran actualmente en diversas etapas de desarrollo como medicamentos, incluyendo ketamina , MDMA , escopolamina y los psicodélicos serotoninérgicos , incluyendo LSD , psilocina (el metabolito activo de la psilocibina ), DMT y 5-MeO-DMT . Los compuestos de este tipo se están explorando como terapias para una variedad de trastornos cerebrales, incluyendo depresión , adicción y TEPT . La capacidad de promover rápidamente cambios neuronales a través de mecanismos de neuroplasticidad se descubrió recientemente como la actividad terapéutica y mecanismo de acción común. [3]

Etimología y nomenclatura

El término psicoplastógeno proviene de las raíces griegas psych- (mente), -plast (moldeado) y -gen ( productor) y abarca una variedad de quimiotipos y receptores diana. Fue acuñado por David E. Olson en colaboración con Valentina Popescu, ambos en la Universidad de California, Davis. [3]

El término neuroplastógeno se utiliza a veces como sinónimo de psicoplastógeno, especialmente cuando se habla del sustrato biológico más que del terapéutico.

Química

Los psicoplastógenos se presentan en una variedad de quimiotipos y familias químicas, pero, por definición, son fármacos de moléculas pequeñas. [1] La ketamina ha sido descrita como "el psicoplastógeno prototípico". [3]

Farmacología

Los psicoplastógenos ejercen sus efectos promoviendo la plasticidad neuronal estructural y funcional a través de diversos objetivos que incluyen, entre otros, 5-HT2A , NMDA y receptores muscarínicos . Algunos son agonistas sesgados . Si bien cada compuesto puede tener un perfil de unión al receptor diferente, la señalización parece converger en las vías de la tirosina quinasa B (TrkB) y la diana mamífera de la rapamicina (mTOR). [3] [4] La convergencia en TrkB y mTOR es paralela a la de los antidepresivos tradicionales con eficacias conocidas, pero con un inicio más rápido. [5]

Debido a sus efectos rápidos y sostenidos, los psicoplastógenos podrían administrarse en dosis intermitentes. Además de los efectos neuroplasticos , estos compuestos pueden tener otros epifenómenos, como sedación, disociación y alucinaciones. [6]

Los psicodélicos muestran efectos complejos sobre la neuroplasticidad y pueden tanto promover como inhibir la neuroplasticidad dependiendo de las circunstancias. [7] Se ha descubierto que dosis únicas de DMT , 5-MeO-DMT , psilocibina y DOI producen aumentos robustos y duraderos en la neuroplasticidad en animales. [7] Asimismo, dosis repetidas de LSD durante 7  días aumentaron la neuroplasticidad. [7] Sin embargo, la administración intermitente crónica de DMT durante varias semanas resultó en una retracción de las espinas dendríticas, lo que sugiere una compensación homeostática fisiológica en respuesta a la sobreestimulación. [7] Además, se ha descubierto que el DOI disminuye los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo . [7] Los efectos de los psicodélicos sobre la neuroplasticidad parecen depender de la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A , ya que se eliminan en ratones knock out del receptor 5-HT 2A . [7] También se ha descubierto que los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A no alucinógenos , como el tabernanthalog y el lisuride , aumentan la neuroplasticidad, y en una magnitud comparable a la de los psicodélicos. [7]

En términos de neurogénesis , el DOI y el LSD no mostraron impacto en la neurogénesis hipocampal, mientras que la psilocibina y el 25I-NBOMe disminuyeron la neurogénesis hipocampal. [7] Sin embargo , se ha descubierto que el 5-MeO-DMT aumenta la neurogénesis hipocampal, y esto podría ser bloqueado por antagonistas del receptor sigma σ 1. [7]

Usos médicos aprobados

Se han aprobado o se encuentran en desarrollo varios psicoplastógenos para el tratamiento de una variedad de trastornos cerebrales asociados con la atrofia neuronal donde la neuroplasticidad puede producir efectos beneficiosos. [6]

La esketamina , vendida bajo la marca Spravato y producida por Janssen Pharmaceuticals , fue aprobada por la FDA en marzo de 2019 para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento (TRD) y la ideación suicida . [8] A partir de 2022, es el único psicoplastógeno aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico. [6] La esketamina es el enantiómero S(+) de la ketamina y funciona como un antagonista del receptor NMDA . [9]

Desarrollo clínico

Otros psicoplastógenos que se están investigando en la clínica incluyen:

Lista de psicoplastógenos conocidos

Véase también

Notas

  1. ^ [1] [2] [3] [6]
  2. ^ [1] [2] [3] [6]
  3. ^ [1] [2] [3] [6]
  4. ^ [1] [2] [3] [6]

Referencias

  1. ^ abcdefgh Olson DE (enero de 2018). "Psicoplastógenos: una clase prometedora de neuroterapéuticos promotores de plasticidad". Journal of Experimental Neuroscience . 12 : 1179069518800508. doi :10.1177/1179069518800508. PMC  6149016 . PMID  30262987.
  2. ^ abcdef Benko J, Vranková S (marzo de 2020). "Psicoplastógenos naturales como agentes antidepresivos". Moléculas . 25 (5): 1172. doi : 10.3390/molecules25051172 . PMC 7179157 . PMID  32150976. 
  3. ^ abcdefghijklm Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong JM, Barragan EV, Wilson PC, et al. (junio de 2018). "Los psicodélicos promueven la plasticidad neuronal estructural y funcional". Cell Reports . 23 (11): 3170–3182. doi :10.1016/j.celrep.2018.05.022. PMC 6082376 . PMID  29898390. 
  4. ^ Voleti B, Navarria A, Liu RJ, Banasr M, Li N, Terwilliger R, et al. (noviembre de 2013). "La escopolamina aumenta rápidamente la señalización del complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos, la sinaptogénesis y las respuestas conductuales antidepresivas". Psiquiatría biológica . 74 (10): 742–749. doi :10.1016/j.biopsych.2013.04.025. PMC 3773272 . PMID  23751205. 
  5. ^ Chakrapani S, Eskander N, De Los Santos LA, Omisore BA, Mostafa JA (noviembre de 2020). "Neuroplasticidad y el papel biológico del factor neurotrófico derivado del cerebro en la fisiopatología y el tratamiento de la depresión". Cureus . 12 (11): e11396. doi : 10.7759/cureus.11396 . PMC 7725195 . PMID  33312794. 
  6. ^ abcdefghij Vargas MV, Meyer R, Avanes AA, Rus M, Olson DE (2021). "Psicodélicos y otros psicoplastógenos para el tratamiento de enfermedades mentales". Frontiers in Psychiatry . 12 : 727117. doi : 10.3389/fpsyt.2021.727117 . PMC 8520991 . PMID  34671279. 
  7. ^ abcdefghi Hatzipantelis CJ, Olson DE (febrero de 2024). "Los efectos de los psicodélicos en la fisiología neuronal". Annu Rev Physiol . 86 : 27–47. doi :10.1146/annurev-physiol-042022-020923. PMC  10922499. PMID  37931171.
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  11. ^ Número de ensayo clínico NCT04454684 para "Estudio de fase 2, abierto y multicéntrico, sobre la seguridad y viabilidad de la psicoterapia asistida con MDMA para los trastornos alimentarios" en ClinicalTrials.gov
  12. ^ Número de ensayo clínico NCT02427568 para "Un estudio piloto de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de psicoterapia asistida con MDMA para la ansiedad asociada con una enfermedad potencialmente mortal" en ClinicalTrials.gov
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT02008396 para "Estudio piloto de seguridad de fase 2, aleatorizado, ciego, controlado con placebo y de determinación de dosis de terapia asistida por MDMA para la ansiedad social en adultos autistas" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ Carhart-Harris RL, Roseman L, Bolstridge M, Demetriou L, Pannekoek JN, Wall MB y col. (octubre de 2017). "Psilocibina para la depresión resistente al tratamiento: mecanismos cerebrales medidos por resonancia magnética funcional". Informes científicos . 7 (1): 13187. Código bibliográfico : 2017NatSR...713187C. doi :10.1038/s41598-017-13282-7. PMC 5640601 . PMID  29030624. 
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  18. ^ Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, Umbricht A, Richards WA, Richards BD, et al. (diciembre de 2016). "La psilocibina produce disminuciones sustanciales y sostenidas en la depresión y la ansiedad en pacientes con cáncer potencialmente mortal: un ensayo aleatorizado doble ciego". Journal of Psychopharmacology . 30 (12): 1181–1197. doi :10.1177/0269881116675513. PMC 5367557 . PMID  27909165. 
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