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Rapastinel

Rapastinel ( DCI)Tooltip Nombre común internacional) (antiguo nombre de código de desarrollo GLYX-13 ) es un nuevo antidepresivo que estaba en desarrollo por Allergan (anteriormente Naurex ) como terapia complementaria para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento . [1] [2] Es un tetrapéptido amidado de actividad central , administrado por vía intravenosa (no activo por vía oral ) que actúa como un modulador novedoso y selectivo del receptor NMDA . [1] [2] [3] El fármaco es un antidepresivo de acción rápida y duradera, así como un potente potenciador cognitivo en virtud de su capacidad para mejorar la transducción de señales mediada por el receptor NMDA y la plasticidad sináptica . [1] [2] [3]

Desarrollo clínico

El 3 de marzo de 2014, la FDA de los EE. UU. otorgó la designación Fast Track al desarrollo de rapastinel como terapia complementaria en el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento. [4] En 2015, el fármaco había completado el desarrollo clínico de fase II para esta indicación y había logrado una prueba de concepto como antidepresivo de acción rápida al demostrar una reducción de los síntomas depresivos en los días 1 a 7, según la evaluación de HAM-D , sin provocar efectos secundarios psicotomiméticos u otros efectos secundarios significativos. [5] El 29 de enero de 2016, Allergan (que adquirió Naurex en julio de 2015) anunció que rapastinel había recibido la designación de Terapia Innovadora de la FDA de los EE. UU. para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor. [6]

El 6 de marzo de 2019, Allergan anunció que el rapastinel no logró diferenciarse del placebo durante los ensayos de fase III. [7] Los primeros estudios clínicos exitosos del rapastinel en la depresión estimularon el desarrollo de compuestos de próxima generación con mecanismos de acción similares, incluido el apimostinel (GATE-202, NRX-1074), un análogo de segunda generación con potencia mejorada , y el zelquistinel (GATE-251, AGN-241751), una molécula pequeña de tercera generación con potencia mejorada y alta biodisponibilidad oral. [8]

Desarrollo preclínico

Rapastinel fue inventado originalmente por Joseph Moskal, el cofundador de Naurex, a través de la modificación estructural de B6B21 , un anticuerpo monoclonal que se une de manera similar y modula el receptor NMDA. [2] [9] [10] [11] Rapastinel se une a un dominio nuevo y único en el complejo del receptor NMDA que es distinto del sitio de unión del coagonista de glicina . [3] [12] Rapastinel exhibe una respuesta a la dosis bifásica in vitro. [3] [13] En concentraciones terapéuticamente relevantes, rapastinel mejora la actividad del receptor NMDA mediada por glutamato, independientemente del coagonismo de glicina, y mejora la magnitud de la plasticidad sináptica mediada por NMDAR en las sinapsis excitatorias en el mPFC . [3] [13] La modulación positiva de los receptores NMDA por rapastinel produce efectos antidepresivos que son convergentes con el antagonista del receptor NMDA ketamina , sin embargo, el rapastinel no tiene efectos secundarios similares a la ketamina, como deterioro cognitivo y síntomas psicotomiméticos. [14] [15]

Además de sus efectos antidepresivos rápidos y sostenidos, se ha demostrado que el rapastinel mejora la memoria y el aprendizaje tanto en modelos de ratas jóvenes como en ratas envejecidas con problemas de aprendizaje . [16] Se ha demostrado que aumenta la potenciación a largo plazo de la colateral de Schaffer - CA1 in vitro . En conjunto con una tarea de aprendizaje, también se ha demostrado que el rapastinel eleva la expresión génica del NR1 hipocampal , una subunidad del receptor NMDA, en ratas de tres meses de edad. [17] También se han demostrado efectos neuroprotectores en jerbos mongoles al retrasar la muerte de las neuronas piramidales CA1, CA3 y del giro dentado en condiciones de privación de glucosa y oxígeno. [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Henter ID, Park LT, Zarate CA (mayo de 2021). "Nuevos moduladores glutamatérgicos para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo: estado actual". Fármacos para el sistema nervioso central . 35 (5): 527–543. doi :10.1007/s40263-021-00816-x. PMC  8201267. PMID  33904154 .
  2. ^ abcd Moskal JR, Burgdorf JS, Stanton PK, Kroes RA, Disterhoft JF, Burch RM, Khan MA (2016). "El desarrollo de Rapastinel (anteriormente GLYX-13); un antidepresivo de acción rápida y duradera". Neurofarmacología actual . 15 (1): 47–56. doi :10.2174/1570159x14666160321122703. PMC 5327451 . PMID  26997507. 
  3. ^ abcde Donello JE, Banerjee P, Li YX, Guo YX, Yoshitake T, Zhang XL, et al. (marzo de 2019). "La modulación positiva del receptor N-metil-D-aspartato por Rapastinel promueve efectos rápidos y sostenidos similares a los de los antidepresivos". Revista Internacional de Neuropsicofarmacología . 22 (3): 247–259. doi :10.1093/ijnp/pyy101. PMC 6403082 . PMID  30544218. 
  4. ^ "La FDA otorga la designación de vía rápida al nuevo antidepresivo de acción rápida GLYX-13 de Naurex" (Comunicado de prensa) – vía www.prnewswire.com.
  5. ^ Preskorn S, Macaluso M, Mehra DO, Zammit G, Moskal JR, Burch RM (marzo de 2015). "Ensayo de prueba de concepto aleatorizado de GLYX-13, un agonista parcial del sitio de glicina del receptor N-metil-D-aspartato, en el trastorno depresivo mayor que no responde a un agente antidepresivo previo". Journal of Psychiatric Practice . 21 (2): 140–149. doi :10.1097/01.pra.0000462606.17725.93. PMID  25782764. S2CID  36800194.
  6. ^ "Rapastinel de Allergan recibe la designación de terapia innovadora de la FDA para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor (TDM)". www.prnewswire.com (Nota de prensa) . Consultado el 13 de mayo de 2022 .
  7. ^ "Allergan anuncia los resultados de la fase 3 de Rapastinel como tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor (TDM)". Archivado desde el original el 22 de junio de 2023.
  8. ^ "Inicio - Gate Neurosciences". Archivado desde el original el 5 de septiembre de 2023. Consultado el 13 de mayo de 2022 .
  9. ^ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (julio de 1991). "Modulación similar a la glicina de los receptores de N-metil-D-aspartato por un anticuerpo monoclonal que mejora la potenciación a largo plazo". Journal of Neurochemistry . 57 (1): 323–332. doi :10.1111/j.1471-4159.1991.tb02131.x. PMID  1828831. S2CID  37941813.
  10. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S, et al. (diciembre de 2005). "GLYX-13: un péptido derivado de un anticuerpo monoclonal que actúa como modulador del receptor de N-metil-D-aspartato". Neurofarmacología . 49 (7): 1077–1087. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. PMID  16051282. S2CID  7372648.
  11. ^ Burgdorf J, Zhang XL, Weiss C, Matthews E, Disterhoft JF, Stanton PK, Moskal JR (abril de 2011). "El modulador del receptor N-metil-D-aspartato GLYX-13 mejora el aprendizaje y la memoria en ratas adultas jóvenes y envejecidas con problemas de aprendizaje". Neurobiología del envejecimiento . 32 (4): 698–706. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. PMC 3035742 . PMID  19446371. 
  12. ^ Pothula S, Liu RJ, Wu M, Sliby AN, Picciotto MR, Banerjee P, Duman RS (marzo de 2021). "La modulación positiva de los receptores NMDA por AGN-241751 ejerce efectos rápidos similares a los de los antidepresivos a través de neuronas excitadoras". Neuropsicofarmacología . 46 (4): 799–808. doi :10.1038/s41386-020-00882-7. PMC 8027594 . PMID  33059355. 
  13. ^ ab Zhang XL, Sullivan JA, Moskal JR, Stanton PK (diciembre de 2008). "Un agonista parcial del sitio de glicina del receptor NMDA, GLYX-13, mejora simultáneamente la LTP y reduce la LTD en las sinapsis CA1 colaterales de Schaffer en el hipocampo". Neurofarmacología . 55 (7): 1238–1250. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.08.018. PMC 2661239 . PMID  18796308. 
  14. ^ Pothula S, Kato T, Liu RJ, Wu M, Gerhard D, Shinohara R, et al. (septiembre de 2021). "La modulación específica del tipo celular de los receptores NMDA desencadena acciones antidepresivas". Psiquiatría molecular . 26 (9): 5097–5111. doi :10.1038/s41380-020-0796-3. PMID  32488125. S2CID  219175373.
  15. ^ Kato T, Duman RS (enero de 2020). "Rapastinel, un nuevo agente glutamatérgico con acciones antidepresivas similares a la ketamina: mecanismos convergentes". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 188 : 172827. doi : 10.1016/j.pbb.2019.172827. PMID  31733218. S2CID  207976034.
  16. ^ Burgdorf J, Zhang XL, Weiss C, Matthews E, Disterhoft JF, Stanton PK, Moskal JR (abril de 2011). "El modulador del receptor N-metil-D-aspartato GLYX-13 mejora el aprendizaje y la memoria en ratas adultas jóvenes y envejecidas con problemas de aprendizaje". Neurobiología del envejecimiento . 32 (4): 698–706. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. PMC 3035742 . PMID  19446371. 
  17. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S, et al. (diciembre de 2005). "GLYX-13: un péptido derivado de un anticuerpo monoclonal que actúa como modulador del receptor de N-metil-D-aspartato". Neurofarmacología . 49 (7): 1077–1087. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. PMID  16051282. S2CID  7372648.
  18. ^ Stanton PK, Potter PE, Aguilar J, Decandia M, Moskal JR (agosto de 2009). "Neuroprotección mediante un nuevo agonista parcial del sitio funcional de la glicina NMDAR, GLYX-13". NeuroReport . 20 (13): 1193–1197. doi :10.1097/WNR.0b013e32832f5130. PMID  19623090. S2CID  6269255.

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