Los receptores activados por proteasa ( PAR ) son una subfamilia de receptores acoplados a proteína G relacionados que se activan mediante la escisión de parte de su dominio extracelular. Se expresan en gran medida en plaquetas , y también en células endoteliales , fibroblastos, células inmunes, miocitos , neuronas y tejidos que recubren el tracto gastrointestinal. [1]
Los receptores activados por proteasa, o PAR, no deben confundirse con las proteínas PAR , un grupo de reguladores de la polaridad celular [2] llamados así por su fenotipo de partición asociado . [3]
Hay cuatro miembros mamíferos de la familia de receptores activados por proteasa (PAR): PAR1 – codificado por el gen F2R , PAR2 – F2RL1 , PAR3 – F2RL2 y PAR4 – F2RL3 , cada uno de estos genes tiene su locus en el cromosoma 5 excepto el de PAR4, que está en el cromosoma 19 . Las especificidades de la proteasa, los patrones de expresión y las funciones de cada PAR varían en una variedad de tejidos y tipos de células. También son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de siete transmembrana y se expresan en todo el cuerpo. [4]
A finales de los años 80, cuando los científicos investigaban el proceso de coagulación sanguínea, descubrieron los receptores activados por proteasa (PAR). En 1991, un equipo de investigación de la Universidad de California en San Francisco, dirigido por Shaun Coughlin, descubrió una proteína novedosa que se activaba con la trombina, una parte crucial de la cascada de coagulación. Esta proteína, que finalmente recibió la denominación de receptor activado por proteasa 1 (PAR1), fue la primera en ser reconocida como miembro de la familia PAR.
En 1994 se identificó una segunda proteína activada por trombina, conocida posteriormente como PAR3. Investigaciones posteriores revelaron que PAR3 funciona como cofactor de PAR4 pero carece de un dominio intracelular útil. En 1996 se descubrió un tercer miembro de la familia PAR, conocido como PAR2, como proteína activada por trombina.
Los receptores activados por proteasas son proteínas integrales de membrana que están acopladas a proteínas G y se activan por escisión proteolítica de la secuencia amino terminal que expone una nueva secuencia N-terminal que funciona como un ligando anclado, que se une a una región conservada en el bucle extracelular 2 (ECL2). Dicha unión provoca la activación de vías intracelulares y el cambio específico en la conformación del PAR. El activador más eficaz de PAR4 es la trombina. Sin embargo, la tripsina y el factor Xa activan PAR4 escindiendo el receptor en varios lugares de su dominio N-terminal. [4] Se han identificado cuatro tipos de receptores PAR mediante clonación molecular, y se han clasificado según la enzima principal que es capaz de activarlo. Se ha determinado que un gran grupo de proteasas escinden y activan los receptores PAR, incluidas varias proteasas endógenas de: a) la cascada de la coagulación , b) células inflamatorias y c) el tracto digestivo . Por otra parte, los PAR pueden ser escindidos específicamente y activados irreversiblemente incluso por proteasas exógenas originadas de insectos, bacterias o plantas y hongos. [4] La amplia distribución de PAR en una variedad de células apoya la idea de que están involucrados en muchos procesos relacionados con la fisiología gastrointestinal y cardiovascular. [5] Aunque la proteólisis es el principal mecanismo para la activación de PAR, es bien conocido que un péptido sintético (SLIGKV) que imita la nueva secuencia N-terminal producida después de la escisión, activa los receptores PAR-2 sin su procesamiento proteolítico. En este sentido, aquí reportamos que TFF3 aislado de la leche materna humana activa los receptores PAR-2 de las células epiteliales intestinales HT-29 . Estos hallazgos sugieren que TFF3 activa las células epiteliales intestinales a través de PAR-2 acoplado a proteína G, y podría participar activamente en el sistema inmune de los bebés amamantados induciendo la producción de péptidos relacionados con la defensa innata, como defensinas y citoquinas . [5]
Los PAR se activan por la acción de las serina proteasas como la trombina (actúa sobre los PAR 1, 3 y 4) y la tripsina (PAR 2). [6] Estas enzimas escinden el extremo N del receptor, que a su vez actúa como un ligando anclado. En el estado escindido, parte del propio receptor actúa como agonista , lo que provoca una respuesta fisiológica.
La mayoría de la familia PAR actúa a través de las acciones de las proteínas G i ( inhibición de AMPc ), 12/13 (activación de Rho y Ras) y q (señalización de calcio) para provocar acciones celulares.
Los PAR desempeñan un papel en una multitud de procesos fisiológicos como la hemostasia, la trombosis, la inflamación y la sensación de dolor. Los efectos celulares de la trombina están mediados por los receptores activados por proteasa (PAR). Los PAR endoteliales participan en la regulación del tono vascular y la permeabilidad, mientras que en el músculo liso vascular median la contracción, la proliferación y la hipertrofia . En las células endoteliales, los PAR desempeñan un papel clave en la promoción de la función de barrera vascular, ya que proporcionan señales positivas para las moléculas de adhesión endotelial ( molécula de adhesión celular vascular-1 o VCAM-1, molécula de adhesión intercelular-1 o ICAM-1 y E-selectina ). [7] Los PAR contribuyen a la respuesta proinflamatoria. Por ejemplo, PAR4 induce la migración de leucocitos y PAR2 ayuda a los macrófagos a producir citocinas como la interleucina-8 (IL-8). Investigaciones recientes también han implicado a estos nuevos receptores en el crecimiento muscular y la diferenciación y proliferación de células óseas. [4]