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Receptor 1 activado por proteinasa

El receptor 1 activado por proteinasa ( PAR1 ), también conocido como receptor 1 activado por proteasa , receptor del factor II de coagulación y receptor de trombina , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen F2R . [5] PAR1 es un receptor acoplado a proteína G y uno de los cuatro receptores activados por proteasa que participan en la regulación de la respuesta trombótica . Altamente expresado en plaquetas y células endoteliales, PAR1 desempeña un papel clave en la mediación de la interacción entre la coagulación y la inflamación , lo cual es importante en la patogénesis de las enfermedades pulmonares inflamatorias y fibróticas. [6] También está involucrado tanto en la alteración como en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial , a través de la interacción con la trombina o la proteína C activada , respectivamente. [7]

Estructura

PAR1 es un receptor acoplado a proteína G transmembrana (GPCR) que comparte gran parte de su estructura con los otros receptores activados por proteasas. [8] [9] Estas características incluyen tener siete hélices alfa transmembrana , cuatro bucles extracelulares y tres bucles intracelulares. [9] PAR1 contiene específicamente 425 residuos de aminoácidos dispuestos para la unión óptima de la trombina en su extremo N extracelular . El extremo C de PAR1 se encuentra en el lado intracelular de la membrana celular como parte de su cola citoplasmática. [8]

Vía de transducción de señales

Esta imagen ofrece una visión general de la escisión de PAR1 por la trombina. La trombina, en rojo, se une al sitio de escisión en el extremo N-terminal extracelular de PAR1. La trombina escinde el enlace peptídico entre Arg-41 y Ser-42 para revelar un ligando anclado en el nuevo extremo N-terminal y el péptido escindido, en naranja, se libera fuera de la célula.

Activación

La PAR1 se activa cuando los 41 aminoácidos terminales de su extremo N son escindidos por la trombina, una serina proteasa. [10] La trombina reconoce a la PAR1 por una secuencia de lisina-aspartato-prolina-arginina-serina en el extremo N, donde corta el enlace peptídico entre la arginina-41 y la serina-42. La afinidad de la trombina por este sitio de escisión específico en la PAR1 se ve favorecida además por interacciones secundarias entre el exositio de la trombina y una región ácida de residuos de aminoácidos ubicados en el extremo C de la Ser-42. [11] Esta escisión proteolítica es irreversible y el péptido suelto, a menudo denominado parstatina, se libera entonces fuera de la célula. [10] El extremo N recién revelado actúa como un ligando anclado que se une a una región de unión entre los bucles extracelulares 3 y 4 de la PAR1, activando así la proteína. La unión provoca cambios conformacionales en la proteína que en última instancia permiten la unión de las proteínas G a sitios en la región intracelular de PAR1. [12]

Señalización

Una vez escindido, PAR1 puede activar proteínas G que se unen a varias ubicaciones en sus bucles intracelulares. Por ejemplo, PAR1 junto con PAR4 puede acoplarse y activar la proteína G G 12/13 , que a su vez activa Rho y la quinasa Rho . [8] Esta vía conduce a la rápida alteración de la forma de las plaquetas debido a las contracciones de actina que conducen a la movilidad de las plaquetas, así como a la liberación de gránulos que son necesarios para la agregación plaquetaria . [8] El acoplamiento también puede ocurrir con G q , lo que conduce a la activación de la fosfolipasa C-β; esta vía da como resultado la estimulación de la proteína quinasa C (PKC) que afecta la activación plaquetaria. [8]

Además, tanto PAR1 como PAR4 pueden acoplarse a la proteína G q, que estimula el movimiento intracelular de iones de calcio que sirven como segundos mensajeros para la activación plaquetaria. [8] Esto también activa la proteína quinasa C, que estimula la agregación plaquetaria y, por lo tanto, la coagulación sanguínea más adelante en la vía. [11]

Terminación

La fosforilación de la cola citoplasmática de PAR1 y la posterior unión a la arrestina desacoplan la proteína de la señalización de la proteína G. [10] [11] Estos PAR1 fosforilados se transportan de vuelta a la célula a través de endosomas, donde se envían a los aparatos de Golgi. Los PAR1 escindidos se clasifican y se transportan a los lisosomas, donde se degradan. [11] Este proceso de internalización y degradación es necesario para la terminación de la señalización del receptor. [10]

Para recuperar la capacidad de respuesta a la trombina, es necesario reponer PAR1 en la superficie celular. El complejo adaptador AP2 une el PAR1 no escindido en la membrana celular a un motivo de tirosina en el extremo C intracelular, lo que estimula la endocitosis del PAR1 no activado. [13] Luego se almacena en vesículas recubiertas de clatrina dentro del citosol y, en última instancia, se protege de la proteólisis. Esto garantiza que haya un suministro constante de PAR1 no escindido que pueda circular hacia la membrana plasmática independientemente de la reproducción de PAR1, lo que vuelve a sensibilizar a la célula a la trombina y restablece la vía de transducción de señales. [14]

Esta es una representación de la estructura de PAR1 cuando se une a un antagonista, Vorapaxar. Las estructuras de color azul claro representan las siete hélices alfa transmembrana de PAR1. Las estructuras de color verde representan los bucles extracelulares y las estructuras de color naranja representan los bucles intracelulares. La molécula roja es Vorapaxar. La cola C-terminal no se muestra en la imagen.

Ligandos

Agonistas

El descubrimiento de agonistas selectivos para PAR1 también ha sido un tema de interés para los investigadores. Se ha descubierto que un péptido sintético SFLLRN actúa como agonista de PAR1. El péptido SFLLRN imita los primeros seis residuos del ligando N-terminal anclado de PAR1 activado y se une al mismo sitio de unión en el segundo bucle extracelular. [15] Por lo tanto, incluso en ausencia de trombina, la unión de SFLLRN puede generar una respuesta de PAR1 escindido o no escindido. [16]

Antagonistas

Se han desarrollado antagonistas selectivos del receptor PAR1 para su uso como agentes anticoagulantes.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000181104 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000048376 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Bahou WF, Nierman WC, Durkin AS, Potter CL, Demetrick DJ (septiembre de 1993). "Asignación cromosómica del gen del receptor de trombina humano: localización en la región q13 del cromosoma 5". Blood . 82 (5): 1532–7. doi : 10.1182/blood.V82.5.1532.1532 . PMID  8395910.
  6. ^ " José RJ, Williams AE, Chambers RC (febrero de 2014). "Receptores activados por proteinasa en la enfermedad pulmonar fibroproliferativa". Thorax . 69 (2): 190–2. doi : 10.1136/thoraxjnl-2013-204367 . PMID  24186921.
  7. ^ Feistritzer C, Riewald M (abril de 2005). "Protección de la barrera endotelial por la proteína C activada a través de la activación cruzada del receptor 1 de esfingosina 1-fosfato dependiente de PAR1". Blood . 105 (8): 3178–84. doi : 10.1182/blood-2004-10-3985 . PMID  15626732. S2CID  24170814.
  8. ^ abcdef Michelson AD (2013). Plaquetas (3.ª ed.). Ámsterdam: Elsevier. ISBN 9780123878380.OCLC 820818942  .
  9. ^ ab Spoerri PM, Kato HE, Pfreundschuh M, Mari SA, Serdiuk T, Thoma J, et al. (junio de 2018). "Propiedades estructurales del receptor 1 activado por proteasa humana que cambian por un antagonista fuerte". Estructura . 26 (6): 829–838.e4. doi : 10.1016/j.str.2018.03.020 . PMID  29731231.
  10. ^ abcd Soh UJ, Dores MR, Chen B, Trejo J (mayo de 2010). "Transducción de señales por receptores activados por proteasa". British Journal of Pharmacology . 160 (2): 191–203. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00705.x. PMC 2874842 . PMID  20423334. 
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  12. ^ Pfreundschuh M, Alsteens D, Wieneke R, Zhang C, Coughlin SR, Tampé R, et al. (noviembre de 2015). "Identificación y cuantificación de dos sitios de unión a ligandos mientras se obtienen imágenes de receptores de membrana humanos nativos mediante AFM". Nature Communications . 6 (1): 8857. Bibcode :2015NatCo...6.8857P. doi :10.1038/ncomms9857. PMC 4660198 . PMID  26561004. 
  13. ^ Chen B, Siderovski DP, Neubig RR, Lawson MA, Trejo J (enero de 2014). "Regulación de la señalización del receptor 1 activado por proteasa por el complejo de proteína adaptadora 2 y la subfamilia R4 de proteínas reguladoras de la señalización de la proteína G". The Journal of Biological Chemistry . 289 (3): 1580–91. doi : 10.1074/jbc.m113.528273 . PMC 3894338 . PMID  24297163. 
  14. ^ Paing MM, Johnston CA, Siderovski DP, Trejo J (abril de 2006). "El adaptador de clatrina AP2 regula la internalización constitutiva del receptor de trombina y la resensibilización de las células endoteliales". Biología molecular y celular . 26 (8): 3231–42. doi :10.1128/MCB.26.8.3231-3242.2006. PMC 1446942 . PMID  16581796. 
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  16. ^ Hammes SR, Coughlin SR (febrero de 1999). "El receptor 1 activado por proteasa puede mediar las respuestas a SFLLRN en células desensibilizadas a la trombina: evidencia de un nuevo mecanismo para prevenir o terminar la señalización por el ligando anclado de PAR1". Bioquímica . 38 (8): 2486–93. doi :10.1021/bi982527i. PMID  10029543.
  17. ^ Gryka RJ, Buckley LF, Anderson SM (marzo de 2017). "Vorapaxar: el papel actual y las direcciones futuras de un nuevo antagonista del receptor activado por proteasa para la reducción del riesgo de enfermedad aterosclerótica". Drugs in R&D . 17 (1): 65–72. doi :10.1007/s40268-016-0158-4. PMC 5318326 . PMID  28063023. 
  18. ^ José RJ, Williams AE, Mercer PF, Sulikowski MG, Brown JS, Chambers RC (junio de 2015). "Regulación de la inflamación neutrofílica por el receptor 1 activado por proteinasa durante la infección pulmonar bacteriana". Journal of Immunology . 194 (12): 6024–34. doi :10.4049/jimmunol.1500124. PMC 4456635 . PMID  25948816. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .