stringtranslate.com

Receptor 2 activado por proteasa

El receptor 2 activado por proteasa ( PAR2 ), también conocido como receptor tipo 1 del factor de coagulación II (trombina) (F2RL1) o receptor acoplado a proteína G 11 (GPR11), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen F2RL1 . PAR2 modula las respuestas inflamatorias, [5] la obesidad , [6] el metabolismo, [7] los cánceres [8] [9] y actúa como un sensor de las enzimas proteolíticas generadas durante la infección. [10] En los humanos, podemos encontrar PAR2 en la capa del estrato granuloso de los queratinocitos epidérmicos . El PAR2 funcional también es expresado por varias células inmunes como los eosinófilos , neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas , mastocitos y células T. [11]

Gene

El gen F2RL1 contiene dos exones y se expresa ampliamente en los tejidos humanos. La secuencia de proteína predicha es 83% idéntica a la secuencia del receptor de ratón. [12]

Mecanismo de activación

Activación vs silenciamiento de PAR

PAR2 es un miembro de la gran familia de receptores transmembrana 7 que se acoplan a proteínas que se unen a nucleótidos de guanosina. PAR2 también es un miembro de la familia de receptores activados por proteasas . PAR2 es activado por varias proteasas endógenas y exógenas diferentes. Es activado por la escisión proteolítica de su extremo amino terminal extracelular entre arginina y serina. [13] El extremo N recién expuesto sirve como ligando de activación anclado, que se une a una región conservada en el bucle extracelular 2 (ECL2) y activa el receptor. [5] Estos receptores también pueden ser activados de forma no proteolítica, por secuencias peptídicas exógenas que imitan los aminoácidos finales del ligando anclado, [14] o por otras proteasas en sitios de escisión que no están relacionados con la señalización y que pueden hacerlos entonces insensibles a una mayor exposición a la proteasa. [5] La tripsina es la principal proteasa de escisión de PAR2 que inicia la señalización inflamatoria. Se encontró que incluso la trombina en altas concentraciones es capaz de escindir PAR2. [15] Otra proteasa de escisión de PAR2 es la triptasa, la principal proteasa de los mastocitos, que mediante la escisión proteolítica de PAR2 induce la señalización y proliferación del calcio. [16] Se han identificado las PAR como sustratos de las calicreínas , que se han relacionado con varios procesos inflamatorios y tumorigénicos. En el caso de PAR2, se habla particularmente de calicreína-4 , -5 , -6 a -14 . [17] Se sabe que PAR2 transactiva TLR4 [18] y el receptor del factor de crecimiento epidérmico [19] en enfermedades.

Función

Existen muchos estudios que tratan de dilucidar la función de PAR2 en diferentes células y tejidos. [20] En el caso de las vías respiratorias humanas y el parénquima pulmonar, PAR2 es responsable del aumento de la proliferación de fibroblastos [21] y la elevación de los niveles de IL-6 , IL-8 , PGE2 y Ca2+ . [22] En ratones participa en la vasodilatación . [23] Junto con PAR1, su desregulación también está involucrada en procesos de migración y diferenciación de células cancerosas. [24]

Agonistas y antagonistas

Se han descubierto agonistas y antagonistas potentes y selectivos de moléculas pequeñas para PAR2. [25] [26] [27]

La selectividad funcional ocurre con PAR2, varias proteasas escinden PAR2 en sitios distintos, lo que conduce a una señalización sesgada. [28] Los ligandos pequeños sintéticos también modulan la señalización sesgada, lo que conduce a diferentes respuestas funcionales. [29]

Hasta el momento, PAR2 se ha cocristalizado con dos ligandos antagonistas diferentes, [30] mientras que se ha determinado un modelo de estado unido al agonista de PAR2 (con el ligando endógeno SLIGKV) a través de mutagénesis y diseño de fármacos basado en la estructura . [31]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000164251 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021678 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Heuberger DM, Schuepbach RA (29 de marzo de 2019). "Receptores activados por proteasa (PAR): mecanismos de acción y moduladores terapéuticos potenciales en enfermedades inflamatorias impulsadas por PAR". Thrombosis Journal . 17 (1): 4. doi : 10.1186/s12959-019-0194-8 . PMC 6440139 . PMID  30976204.  El texto fue copiado de esta fuente, que está disponible bajo una Licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional.
  6. ^ Lim J, Iyer A, Liu L, Suen JY, Lohman RJ, Seow V, et al. (diciembre de 2013). "La obesidad inducida por la dieta, la inflamación adiposa y la disfunción metabólica que se correlacionan con la expresión de PAR2 se atenúan mediante el antagonismo de PAR2". FASEB Journal . 27 (12): 4757–67. doi : 10.1096/fj.13-232702 . PMID  23964081. S2CID  30116494.
  7. ^ Badeanlou L, Furlan-Freguia C, Yang G, Ruf W, Samad F (octubre de 2011). "La señalización del receptor 2 activado por proteasa del factor tisular promueve la obesidad inducida por la dieta y la inflamación adiposa". Nature Medicine . 17 (11): 1490–7. doi :10.1038/nm.2461. PMC 3210891 . PMID  22019885. 
  8. ^ Sébert M, Sola-Tapias N, Mas E, Barreau F, Ferrand A (2019). "Receptores activados por proteasa en el intestino: enfoque en la inflamación y el cáncer". Frontiers in Endocrinology . 10 : 717. doi : 10.3389/fendo.2019.00717 . PMC 6821688 . PMID  31708870. 
  9. ^ Jiang Y, Lim J, Wu KC, Xu W, Suen JY, Fairlie DP (noviembre de 2020). "PAR2 induce la motilidad de las células del cáncer de ovario mediante la fusión de tres vías de señalización para transactivar el EGFR". British Journal of Pharmacology . 178 (4): 913–932. doi : 10.1111/bph.15332 . PMID  33226635. S2CID  227135487.
  10. ^ Lee SE, Jeong SK, Lee SH (noviembre de 2010). "Señalización de la proteasa y del receptor 2 activado por proteasa en la patogénesis de la dermatitis atópica". Yonsei Medical Journal . 51 (6): 808–22. doi :10.3349/ymj.2010.51.6.808. PMC 2995962 . PMID  20879045. 
  11. ^ Rattenholl A, Steinhoff M (septiembre de 2008). "Receptor-2 activado por proteinasa en la piel: expresión, activación y función del receptor durante la salud y la enfermedad". Drug News & Perspectives . 21 (7): 369–81. doi :10.1358/dnp.2008.21.7.1255294. PMID  19259550.
  12. ^ "Gen Entrez: receptor del factor de coagulación II (trombina) F2RL1 similar al 1".
  13. ^ Guenther F, Melzig MF (diciembre de 2015). "Receptores activados por proteasa y su función biológica: centrados en la inflamación de la piel". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 67 (12): 1623–33. doi : 10.1111/jphp.12447 . PMID  26709036. S2CID  26064678.
  14. ^ Kawabata A, Kanke T, Yonezawa D, Ishiki T, Saka M, Kabeya M, et al. (junio de 2004). "Agonistas potentes y metabólicamente estables para el receptor-2 activado por proteasa: evaluación de la actividad en múltiples sistemas de ensayo in vitro e in vivo". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 309 (3): 1098–107. doi :10.1124/jpet.103.061010. PMID  14976227. S2CID  10806872.
  15. ^ Mihara K, Ramachandran R, Saifeddine M, Hansen KK, Renaux B, Polley D, et al. (mayo de 2016). "Activación directa mediada por trombina del receptor activado por proteinasa-2: otro objetivo para la señalización de la trombina". Farmacología molecular . 89 (5): 606–14. doi : 10.1124/mol.115.102723 . PMID  26957205. S2CID  24834327.
  16. ^ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ (enero de 2000). "La triptasa de los mastocitos estimula la proliferación de fibroblastos pulmonares humanos a través del receptor-2 activado por proteasa". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología molecular y celular pulmonar . 278 (1): L193-201. doi :10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID  10645907. S2CID  31697946.
  17. ^ Caliendo G, Santagada V, Perissutti E, Severino B, Fiorino F, Frecentese F, Juliano L (agosto de 2012). "Eje del receptor activado por la proteasa de calicreína (PAR): un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos". Journal of Medicinal Chemistry . 55 (15): 6669–86. doi :10.1021/jm300407t. PMID  22607152.
  18. ^ Rayees S, Rochford I, Joshi JC, Joshi B, Banerjee S, Mehta D (2020). "Señalización de TLR4 y PAR2 en macrófagos: papel en la regulación de la lesión inflamatoria vascular y su reparación". Frontiers in Immunology . 11 : 2091. doi : 10.3389/fimmu.2020.02091 . PMC 7530636 . PMID  33072072. 
  19. ^ Jiang Y, Lim J, Wu KC, Xu W, Suen JY, Fairlie DP (noviembre de 2020). "PAR2 induce la motilidad de las células del cáncer de ovario mediante la fusión de tres vías de señalización para transactivar el EGFR". British Journal of Pharmacology . 178 (4): 913–932. doi : 10.1111/bph.15332 . PMID  33226635. S2CID  227135487.
  20. ^ Guenther F, Melzig MF (diciembre de 2015). "Receptores activados por proteasa y su función biológica: centrados en la inflamación de la piel". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 67 (12): 1623–33. doi : 10.1111/jphp.12447 . PMID  26709036. S2CID  26064678.
  21. ^ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ (enero de 2000). "La triptasa de los mastocitos estimula la proliferación de fibroblastos pulmonares humanos a través del receptor-2 activado por proteasa". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología molecular y celular pulmonar . 278 (1): L193-201. doi :10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID  10645907. S2CID  31697946.
  22. ^ Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS, et al. (abril de 2002). "La activación del receptor activado por proteasa (PAR)-1, PAR-2 ​​y PAR-4 estimula la liberación de IL-6, IL-8 y prostaglandina E2 de las células epiteliales respiratorias humanas". Journal of Immunology . 168 (7): 3577–85. doi : 10.4049/jimmunol.168.7.3577 . PMID  11907122.
  23. ^ Hennessey JC, McGuire JJ (7 de febrero de 2013). "Eficacia vasodilatadora atenuada del agonista del receptor 2 activado por proteasa en ratones heterocigotos deficientes en par2". PLOS ONE . ​​8 (2): e55965. Bibcode :2013PLoSO...855965H. doi : 10.1371/journal.pone.0055965 . PMC 3567012 . PMID  23409098. 
  24. ^ Bar-Shavit R, Maoz M, Kancharla A, Jaber M, Agranovich D, Grisaru-Granovsky S, Uziely B (2016). "Receptores activados por proteasa (PAR) en el cáncer". Receptores acoplados a proteína G: señalización, tráfico y regulación . Métodos en biología celular. Vol. 132. págs. 341–58. doi :10.1016/bs.mcb.2015.11.006. ISBN . 9780128035955. Número de identificación personal  26928551.
  25. ^ Gardell LR, Ma JN, Seitzberg JG, Knapp AE, Schiffer HH, Tabatabaei A, et al. (diciembre de 2008). "Identificación y caracterización de nuevos agonistas del receptor 2 activado por proteasa de moléculas pequeñas". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 327 (3): 799–808. doi :10.1124/jpet.108.142570. PMID  18768780. S2CID  3246903.
  26. ^ Barry GD, Suen JY, Le GT, Cotterell A, Reid RC, Fairlie DP (octubre de 2010). "Nuevos agonistas y antagonistas del receptor 2 activado por proteasa humana". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (20): 7428–40. doi :10.1021/jm100984y. PMID  20873792.
  27. ^ Yau MK, Liu L, Suen JY, Lim J, Lohman RJ, Jiang Y, et al. (diciembre de 2016). "Moduladores de PAR2 derivados de GB88". ACS Medicinal Chemistry Letters . 7 (12): 1179–1184. doi :10.1021/acsmedchemlett.6b00306. PMC 5150695 . PMID  27994760. 
  28. ^ Zhao P, Metcalf M, Bunnett NW (2014). "Señalización sesgada de receptores activados por proteasa". Frontiers in Endocrinology . 5 : 67. doi : 10.3389/fendo.2014.00067 . PMC 4026716 . PMID  24860547. 
  29. ^ Jiang Y, Yau MK, Kok WM, Lim J, Wu KC, Liu L, et al. (mayo de 2017). "Señalización sesgada por agonistas del receptor 2 activado por proteasa" (PDF) . ACS Chemical Biology . 12 (5): 1217–1226. doi :10.1021/acschembio.6b01088. PMID  28169521.
  30. ^ Cheng RK, Fiez-Vandal C, Schlenker O, Edman K, Aggeler B, Brown DG, et al. (mayo de 2017). "Información estructural sobre la modulación alostérica del receptor 2 activado por proteasa". Nature . 545 (7652): 112–115. Bibcode :2017Natur.545..112C. doi :10.1038/nature22309. PMID  28445455. S2CID  4461925.
  31. ^ Kennedy AJ, Ballante F, Johansson JR, Milligan G, Sundström L, Nordqvist A, Carlsson J (noviembre de 2018). "Caracterización estructural de la unión del agonista al receptor 2 activado por proteasa mediante mutagénesis y modelado computacional". ACS Pharmacology & Translational Science . 1 (2): 119–133. doi : 10.1021/acsptsci.8b00019 . PMC 7088944 . PMID  32219208. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .