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Ciclooxigenasa-2

La ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 ( HUGO PTGS2 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PTGS2 . [5] En los seres humanos es una de las dos ciclooxigenasas . Participa en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina H2 , un importante precursor de la prostaciclina , que se expresa en la inflamación .

Función

PTGS2 (COX-2), convierte el ácido araquidónico (AA) en endoperóxido de prostaglandina H2. Los PTGS son objetivos de los AINE y de los inhibidores específicos de PTGS2 (COX-2) llamados coxibs. PTGS-2 es un homodímero de secuencia. Cada monómero de la enzima tiene una peroxidasa y un sitio activo PTGS (COX) . Las enzimas PTGS (COX) catalizan la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas en dos pasos. Primero, se extrae hidrógeno del carbono 13 del ácido araquidónico y luego el PTGS2 (COX-2) agrega dos moléculas de oxígeno, lo que da como resultado PGG2. En segundo lugar, PGG2 se reduce a PGH2 en el sitio activo de la peroxidasa. La PGH2 sintetizada se convierte en prostaglandinas ( PGD2 , PGE2 , PGF 2α ), prostaciclina (PGI2) o tromboxano A2 mediante isomerasas específicas de tejido (Figura 2) [6] .

Mientras metaboliza el ácido araquidónico principalmente a PGG2, la COX-2 también convierte este ácido graso en pequeñas cantidades de una mezcla racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (es decir, 15-HETE) compuesta de ~22% de 15( R )-HETE y ~78%. Estereoisómeros 15( S )-HETE así como una pequeña cantidad de 11( R )-HETE. [7] Los dos estereoisómeros 15-HETE tienen actividades biológicas intrínsecas pero, quizás lo más importante, pueden metabolizarse aún más en una clase importante de agentes, las lipoxinas . Además, la COX-2 tratada con aspirina metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a 15( R )-HETE, producto que puede metabolizarse aún más a epilipoxinas . [8] Las lipoxinas y epilipoxinas son potentes agentes antiinflamatorios y pueden contribuir a las actividades generales de las dos COX, así como a la aspirina. [ cita necesaria ]

La COX-2 es inhibida naturalmente por el calcitriol (la forma activa de la vitamina D). [9] [10]

Mecanismo

Ácido araquidónico unido a la enzima PTGS2 (COX-2). Las interacciones polares entre el ácido araquidónico (cian) y los residuos Ser -530 y Tyr -385 se muestran con líneas discontinuas amarillas. El sustrato se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas. [11]
Mecanismo de activación y catálisis de la COX. Un hidroperóxido oxida el hemo a un derivado ferril-oxo que se reduce en el primer paso del ciclo de la peroxidasa u oxida la tirosina 385 a un radical tirosilo. Luego, el radical tirosilo puede oxidar el hidrógeno 13-pro (S) del ácido araquidónico para iniciar el ciclo COX.

Tanto la actividad peroxidasa como la PTGS se inactivan durante la catálisis mediante procesos de primer orden basados ​​en mecanismos, lo que significa que las actividades de la peroxidasa PGHS-2 o PTGS caen a cero en 1 a 2 minutos, incluso en presencia de suficientes sustratos. [12] [13] [14]

La conversión de ácido araquidónico en PGG2 se puede mostrar como una serie de reacciones radicales análogas a la autooxidación de ácidos grasos poliinsaturados . [15] El 13-pro(S)-hidrógeno se extrae y el dioxígeno atrapa el radical pentadienilo en el carbono 11. El radical 11-peroxilo se cicla en el carbono 9 y el radical centrado en el carbono generado en el C-8 se cicla en el carbono 12, generando el endoperóxido . El radical alílico generado queda atrapado por dioxígeno en el carbono 15 para formar el radical 15-(S)-peroxilo; este radical luego se reduce a PGG2 . Esto está respaldado por la siguiente evidencia: 1) se observa un efecto isotópico cinético significativo para la extracción del 13-pro (S)-hidrógeno; 2) los radicales centrados en el carbono quedan atrapados durante la catálisis ; [16] 3) se forman pequeñas cantidades de productos de oxidación debido al atrapamiento de oxígeno de un radical alílico intermedio en las posiciones 13 y 15. [17] [18]

Teóricamente es posible otro mecanismo en el que el 13-pro (S)-hidrógeno se desprotona y el carbanión se oxida a un radical . Sin embargo, la oxigenación del ácido 10,10-difluoroaraquidónico a ácido 11-(S)-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenoico no es consistente con la generación de un carbanión intermedio porque eliminaría el fluoruro para formar un dieno conjugado. [19] Se cree que la ausencia de productos que contienen endoperóxido derivados del ácido 10,10-difluoroaraquidónico indica la importancia de un carbocatión C-10 en la síntesis de PGG2 . [20] Sin embargo, el mecanismo catiónico requiere que la formación de endoperóxido se produzca antes de la eliminación del 13-pro (S)-hidrógeno. Esto no concuerda con los resultados de los experimentos isotópicos de oxigenación del ácido araquidónico . [21]

Estructura

Como se muestra, diferentes ligandos se unen a la subunidad alostérica o catalítica. La subunidad alostérica se une a un FA que no es sustrato y activa (p. ej., ácido palmítico). La subunidad alostérica con ácido graso unido activa la subunidad catalítica al disminuir la Km para AA. [22]

PTGS2 (COX-2) existe como un homodímero, cada monómero tiene una masa molecular de aproximadamente 70 kDa. Las estructuras terciaria y cuaternaria de las enzimas PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son casi idénticas. Cada subunidad tiene tres dominios estructurales diferentes: un dominio N-terminal corto del factor de crecimiento epidérmico ( EGF ); un resto de unión a membrana de hélice α ; y un dominio catalítico C-terminal . Las enzimas PTGS (COX, que pueden confundirse con la " citocromo oxidasa ") son proteínas de membrana monotópicas ; el dominio de unión a la membrana consta de una serie de hélices α anfipáticas con varios aminoácidos hidrófobos expuestos a una monocapa de membrana. PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son enzimas bifuncionales que llevan a cabo dos reacciones químicas consecutivas en sitios activos espacialmente distintos pero acoplados mecánicamente. Tanto el sitio activo de la ciclooxigenasa como el de la peroxidasa están ubicados en el dominio catalítico, que representa aproximadamente el 80% de la proteína. El dominio catalítico es homólogo a las peroxidasas de mamíferos como la mieloperoxidasa . [23] [24]

Se ha descubierto que la PTGS2 (COX-2) humana funciona como un heterodímero conformacional que tiene un monómero catalítico (E-cat) y un monómero alostérico (E-allo). El hemo se une sólo al sitio de peroxidasa de E-cat, mientras que los sustratos, así como ciertos inhibidores (por ejemplo, celecoxib ), se unen al sitio COX de E-cat. E-cat está regulado por E-allo de una manera que depende del ligando que esté unido a E-allo. Los ácidos grasos (AG) de sustrato y no sustrato y algunos inhibidores de PTGS (COX) (por ejemplo, naproxeno ) se unen preferentemente al sitio PTGS (COX) de E-allo. El ácido araquidónico puede unirse a E-cat y E-allo, pero la afinidad de AA por E-allo es 25 veces mayor que la de Ecat. El ácido palmítico, un estimulador eficaz de huPGHS-2, se une solo a E-alo en los cocristales de ácido palmítico/PGHS-2 murino. Los AG sin sustrato pueden potenciar o atenuar los inhibidores de PTGS (COX) dependiendo del ácido graso y de si el inhibidor se une a E-cat o E-allo. Los estudios sugieren que la concentración y composición de la reserva de ácidos grasos libres en el entorno en el que funciona PGHS-2 en las células, también conocido como tono FA, es un factor clave que regula la actividad de PGHS-2 y su respuesta al PTGS ( inhibidores de la COX). [22]

Significación clínica

AINE (inhibidor no específico de PTGS2 (COX-2)) flurbiprofeno (verde) unido a PTGS2 (COX-2). El flurbiprofeno se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas e interacciones polares ( Tyr -355 y Arg -120). [25]

PTGS2 (COX-2) no se expresa en condiciones normales en la mayoría de las células, pero se encuentran niveles elevados durante la inflamación . PTGS1 (COX-1) se expresa constitutivamente en muchos tejidos y es la forma predominante en la mucosa gástrica y en los riñones. La inhibición de PTGS1 (COX-1) reduce la producción basal de PGE2 y PGI2 citoprotectoras en el estómago , lo que puede contribuir a la ulceración gástrica . Dado que PTGS2 (COX-2) generalmente se expresa sólo en células donde las prostaglandinas están reguladas positivamente (p. ej., durante la inflamación), se sospechaba que los candidatos a fármacos que inhiben selectivamente PTGS2 (COX-2) mostraban menos efectos secundarios [24] , pero se demostró que aumentar sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Dos mecanismos diferentes pueden explicar efectos contradictorios. La aspirina en dosis bajas protege contra ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares al impedir que PTGS1 (COX-1) forme una prostaglandina llamada tromboxano A2. Pega las plaquetas y promueve la coagulación; inhibirlo ayuda a prevenir enfermedades cardíacas. Por otro lado, PTGS2 (COX-2) es una fuente más importante de prostaglandinas, particularmente prostaciclina, que se encuentra en el revestimiento de los vasos sanguíneos. La prostaciclina relaja o despega las plaquetas, por lo que los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares debido a la coagulación. [26]

Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) inhiben la producción de prostaglandinas por PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2). Los AINE selectivos para la inhibición de PTGS2 (COX-2) tienen menos probabilidades que los medicamentos tradicionales de causar efectos adversos gastrointestinales , pero podrían causar eventos cardiovasculares , como insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . Los estudios con farmacología y genética humana , roedores manipulados genéticamente y otros modelos animales y ensayos aleatorios indican que esto se debe a la supresión de las prostaglandinas cardioprotectoras dependientes de PTGS2 (COX-2) , en particular la prostaciclina . [27]

La expresión de PTGS2 (COX-2) está regulada positivamente en muchos cánceres. La sobreexpresión de PTGS2 (COX-2) junto con el aumento de la angiogénesis y la expresión de SLC2A1 (GLUT-1) se asocia significativamente con los carcinomas de vesícula biliar. [28] Además, el producto de PTGS2 (COX-2), PGH 2, es convertido por la prostaglandina E2 sintasa en PGE 2 , que a su vez puede estimular la progresión del cáncer. En consecuencia, la inhibición de PTGS2 (COX-2) puede tener beneficios en la prevención y el tratamiento de estos tipos de cáncer. [29] [30]

La expresión de COX-2 se encontró en membranas epirretinianas idiopáticas humanas. [31] El bloqueo de las ciclooxigenasas por lornoxicam en la etapa aguda de la inflamación redujo la frecuencia de formación de membranas en un 43% en el modelo de dispasa de PVR y en un 31% en el de concanavalina . Lornoxicam no sólo normalizó la expresión de las ciclooxigenasas en ambos modelos de PVR, sino que también neutralizó los cambios de la retina y del espesor de la coroides provocados por la inyección de agentes proinflamatorios. Estos hechos subrayan la importancia de las ciclooxigenasas y las prostaglandinas en el desarrollo de la PVR. [32]

La regulación positiva del gen PTGS2 también se ha relacionado con múltiples etapas de la reproducción humana. La presencia del gen se encuentra en la placa coriónica , en el epitelio del amnios , en los sincitiotrofoblastos , en los fibroblastos vellosos, en los trofoblastos coriónicos , en los trofoblastos amnióticos , así como en la placa basal de la placenta , en las células deciduales y en los citotrofoblastos extravellosos . Durante el proceso de corioamnionitis /deciduitis, la regulación positiva de PTGS2 en el amnios y la coriodecidua es uno de los tres efectos limitados de la inflamación en el útero . El aumento de la expresión del gen PTGS2 en las membranas fetales está relacionado con la presencia de inflamación, lo que provoca la expresión del gen de las prostaglandinas uterinas y la inmunolocalización de las proteínas de la vía de las prostaglandinas en las células del trofoblasto coriónico y la decidua adyacente o coriodecidua. PTGS2 está relacionado con el sistema inflamatorio y se ha observado en leucocitos inflamatorios . Se ha observado que existe una correlación positiva con la expresión de PTGS2 en el amnios durante el trabajo de parto espontáneo y se descubrió que tiene una mayor expresión con la edad gestacional después de la presencia del trabajo de parto sin que se observen cambios en el amnios y la coriodecidua durante el trabajo de parto prematuro o a término. Además, la oxitocina estimula la expresión de PTGS2 en las células del miometrio . [33]

Se ha demostrado que los portadores del alelo mutante PTGS2 5939C entre la población china Han tienen un mayor riesgo de cáncer gástrico . Además, se encontró una conexión entre la infección por Helicobacter pylori y la presencia del alelo 5939C. [34]

Interacciones

Se ha demostrado que PTGS2 interactúa con caveolina 1 . [35]

Historia

PTGS2 (COX-2) fue descubierto en 1991 por el laboratorio Daniel Simmons [36] [ se necesita mejor fuente ] en la Universidad Brigham Young.

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos