La glía limitante , o membrana limitante glial , es una barrera delgada de procesos de astrocitos asociados con la lámina basal parenquimatosa que rodea el cerebro y la médula espinal . Es la capa más externa de tejido neural , y entre sus responsabilidades está la prevención de la migración excesiva de neuronas y neuroglia , las células de soporte del sistema nervioso, hacia las meninges . La glía limitante también desempeña un papel importante en la regulación del movimiento de pequeñas moléculas y células hacia el tejido cerebral al trabajar en conjunto con otros componentes del sistema nervioso central (SNC), como la barrera hematoencefálica (BHE) . [1]
Los pies perivasculares de los astrocitos forman una estrecha asociación con la lámina basal del parénquima cerebral [2] para crear la glía limitante. Esta membrana se encuentra profunda a la piamadre y el espacio subpial y rodea los espacios perivasculares (espacios de Virchow-Robin). Cualquier sustancia que ingrese al sistema nervioso central desde la sangre o el líquido cefalorraquídeo (LCR) debe cruzar la glía limitante.
Las dos clasificaciones diferentes de membrana limitante glial, la glia limitans perivascularis y la glia limitans superficialis, tienen estructuras casi idénticas; sin embargo, se pueden distinguir entre sí por su ubicación dentro del cerebro. La glía limitante perivascular linda con el espacio perivascular que rodea los vasos sanguíneos parenquimatosos y funciona como un componente de soporte de la barrera hematoencefálica. Por el contrario, los vasos sanguíneos no parenquimatosos presentes en el espacio subaracnoideo no están cubiertos por la glía limitante. En cambio, todo el espacio subaracnoideo está sellado hacia el tejido nervioso por la glia limitans superficialis. [3] Estas dos partes de la glia limitans son continuas; sin embargo, la convención dicta que la parte que cubre la superficie del cerebro se denomina superficial y la parte que encierra los vasos sanguíneos dentro del cerebro se denomina perivascular.
La función principal de la glía limitante es actuar como una barrera física contra células o moléculas no deseadas que intentan ingresar al SNC. La glía limitante compartimenta el cerebro para aislar el parénquima de los compartimentos vascular y subaracnoideo. [4] Dentro del cerebro, la membrana limitante glial es un componente importante de la barrera hematoencefálica. Los experimentos que utilizan marcadores densos en electrones han descubierto que los componentes funcionales de la barrera hematoencefálica son las células endoteliales que componen el propio vaso. Estas células endoteliales contienen uniones estrechas altamente impermeables que hacen que los vasos sanguíneos del cerebro no presenten ninguna de las "fugas" que se encuentran en las arterias y venas de otras partes del cuerpo. [5] A través de experimentos tanto in vivo como in vitro, se demostró que los procesos astrocíticos del pie de la glía limitante inducen la formación de uniones estrechas de las células endoteliales durante el desarrollo del cerebro. [6] El experimento in vivo involucró astrocitos de rata recolectados que se colocaron en la cámara anterior de un ojo de pollo o en la corioalantoides . Los vasos sanguíneos permeables del iris o de la corioalantoides se volvieron impermeables a la albúmina azul una vez que entraron en el bolo de astrocitos trasplantado. En el experimento in vitro, primero se cultivaron células endoteliales solas y se observó que las uniones estrechas en réplicas de fracturas congeladas eran discontinuas y estaban plagadas de uniones abiertas . Luego, las células endoteliales del cerebro se cultivaron con astrocitos, lo que dio como resultado un aumento de las uniones estrechas y una frecuencia reducida de las uniones hendidas.
La glía limitante también actúa como una segunda línea de defensa contra cualquier cosa que atraviese la barrera hematoencefálica. Sin embargo, debido a que los astrocitos que rodean los vasos están conectados por uniones hendidas , no se considera parte de la BHE y el material puede pasar fácilmente entre las apófisis del pie.
Los astrocitos de la glía limitante son responsables de separar el cerebro en dos compartimentos primarios. El primer compartimento es el cerebro y el parénquima de la médula espinal, que gozan de privilegios inmunitarios. Este compartimento contiene múltiples proteínas inmunosupresoras de la superficie celular, como CD200 y CD95L, y permite la liberación de factores antiinflamatorios. El segundo compartimento es el de los espacios subaracnoideo, subpial y perivascular no privilegiados. Esta área está llena de factores proinflamatorios como anticuerpos , proteínas del complemento , citocinas y quimiocinas . Se cree que los astrocitos de la glía limitante son el componente del cerebro que secreta los factores pro y antiinflamatorios . [1]
El desarrollo de los largos procesos celulares de astrocitos que son parte integral de la estructura de la glía limitante se ha relacionado con la presencia de células meníngeas en la piamadre. [7] Las células meníngeas son células especializadas similares a fibroblastos que rodean el SNC y los principales vasos sanguíneos. Se ha descubierto que cooperan con los astrocitos en la formación inicial de la glía limitante durante el desarrollo y participan en su mantenimiento continuo durante toda la vida. Se ha descubierto que la destrucción inducida artificialmente de las células meníngeas durante el desarrollo del SNC produce la alteración de la matriz extracelular subpial y una alteración de la glía limitante. [8]
La glía limitante también ha demostrado ser importante en la recuperación del SNC después de lesiones. Cuando se producen lesiones en la superficie del cerebro, las células meníngeas se dividirán y migrarán hacia la lesión, recubriendo finalmente toda la cavidad de la lesión. Si la lesión ha reducido significativamente la densidad de los astrocitos y ha creado espacio dentro del tejido, las células meníngeas invadirán aún más difusamente. A medida que las células meníngeas invasoras entran en contacto con los astrocitos, pueden inducir la formación de una nueva glía limitante funcional. La nueva glía limitante formada después de una lesión del SNC suele presentarse como una barrera para la regeneración de los axones. [9]
Hay una serie de enfermedades asociadas con problemas o anomalías en la glía limitante. Muchas enfermedades pueden surgir por una rotura de la glía limitante en la que ya no podrá cumplir su función funcional como barrera. A continuación se describen dos de las enfermedades más comunes que resultan de una ruptura de la glía limitante.
Las roturas en el complejo de la glía limitante-lámina basal se han asociado con la distrofia muscular congénita de tipo Fukuyama (FCMD) , que se cree que es el resultado de micropolygyri , o pequeñas protuberancias de tejido nervioso. [10] Aunque el mecanismo subyacente para la formación de estas brechas se desconoce en gran medida, investigaciones recientes han indicado que la proteína fukutina está directamente relacionada con las lesiones en desarrollo. Las mutaciones en la proteína fukutina conducen a un nivel reducido de su expresión en el cerebro y la médula espinal de sujetos neonatales, lo que a su vez se ha descubierto que contribuye al debilitamiento de la integridad estructural de la glía limitante. Las células neuronales y gliales migran a través de la barrera debilitada, lo que provoca la acumulación de tejido neural en el espacio subaracnoideo. Se teoriza que esta migración anormal, conocida como displasia cortical , es una de las causas principales de FCMD. [11]
Se ha demostrado que los signos clínicos de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) sólo son evidentes después de la penetración de las células inflamatorias a través de la glía limitante y al entrar en el parénquima del SNC. La actividad de las metaloproteinasas de matriz , específicamente MMP-2 y MMP-9, son necesarias para la penetración de las células inflamatorias en la glía limitante. Lo más probable es que esto se deba a la bioquímica de la membrana basal del parénquima y a los procesos astrocíticos del pie. Tanto la MMP-2 como la MMP-9 son producidas por células mieloides , que rodean a las células T en el espacio perivascular. Estas metaloproteinasas permiten que las células inmunes rompan la glía limitante y alcancen el parénquima del SNC para atacar las células parenquimatosas del SNC. Una vez que las células inmunitarias han llegado al parénquima del SNC y el ataque inmunitario está en marcha, las células parenquimatosas del SNC se sacrifican para combatir la infección. La respuesta autoinmune a la EAE conduce a un ataque crónico de oligodendrocitos y neuronas, lo que promueve la desmielinización y la pérdida axonal. En última instancia, esto puede provocar la pérdida de neuronas del SNC. [3]
Debido a que la glía limitante cumple una función estructural y fisiológica tan importante en los seres humanos, no es sorprendente que se puedan encontrar precursores evolutivos de la membrana limitante glial en muchos otros animales.
Los insectos tienen un sistema circulatorio abierto , por lo que no se encuentran vasos sanguíneos dentro de sus ganglios . Sin embargo, tienen una vaina de células gliales perineurales que envuelven el sistema nervioso y exhiben las mismas uniones de oclusión estrechas que son inducidas por la glía limitante en los humanos. Estas células actúan como barrera y son responsables de establecer gradientes de permeabilidad.
En ciertos moluscos se observa una barrera de líquido glial-intersticial sin presencia de uniones estrechas. Los moluscos cefalópodos , en particular, tienen ganglios cerebrales que poseen microcirculación , vista a menudo en la composición de organismos superiores. A menudo, las células gliales formarán una vaina sin costuras que rodea completamente el espacio sanguíneo. La barrera consta de uniones intercelulares zonulares , en lugar de uniones estrechas, con hendiduras formadas por fibrillas extracelulares . Además de la protección contra la sangre, se cree que estas barreras exhiben un control local del microambiente alrededor de grupos de neuronas específicos, una función necesaria para los sistemas nerviosos complejos. [6]
Se ha descubierto que los monos y otros primates tienen una membrana limitante glial extremadamente similar a la de los humanos. Estudios en estos animales han revelado que el grosor de la glía limitante no sólo varía mucho entre diferentes especies, sino también dentro de diferentes regiones del sistema nervioso central de un mismo organismo. Otras observaciones de monos jóvenes y viejos han demostrado que los sujetos más jóvenes tienen membranas más delgadas con menos capas de procesos astrocíticos, mientras que los monos mayores poseen membranas mucho más gruesas. [12]
Desde 2011, la investigación se centra en la comunicación bidireccional entre neuronas y células gliales. La comunicación entre estos dos tipos de células permite la conducción axonal, la transmisión sináptica, así como el procesamiento de información para regular y controlar mejor los procesos del sistema nervioso central. Las diversas formas de comunicación incluyen la neurotransmisión , los flujos de iones y las moléculas de señalización . En 2002, R. Douglas Fields y Beth Stevens-Graham publicaron nueva información sobre el proceso de comunicación entre neurona y glía. Utilizaron métodos de imagen avanzados para explicar que los canales iónicos observados en las células gliales no contribuían a los potenciales de acción , sino que permitían que la glía determinara el nivel de actividad neuronal en las proximidades. Se determinó que las células gliales se comunicaban entre sí únicamente mediante señales químicas e incluso tenían sistemas de señalización de neurotransmisores gliales y neurogliales especializados. Además, se descubrió que las neuronas liberan mensajeros químicos en regiones extrasinápticas, lo que sugiere que la relación neuroglial incluye funciones más allá de la transmisión sináptica. Se sabe que la glía ayuda en la formación de sinapsis , regula la fuerza de las sinapsis y el procesamiento de la información, como se mencionó anteriormente. El proceso de liberación de trifosfato de adenosina (ATP), glutamato y otros mensajeros químicos de la glía es objeto de debate y se considera una dirección para futuras investigaciones. [13]