Las encefalopatías espongiformes transmisibles ( EET ), también conocidas como enfermedades priónicas , [1] son un grupo de enfermedades progresivas, incurables y fatales que están asociadas con priones y afectan el cerebro y el sistema nervioso de muchos animales , incluidos los humanos , el ganado y las ovejas . Según la hipótesis más extendida, se transmiten por priones , aunque algunos otros datos sugieren una participación de una infección por Spiroplasma . [2] Las capacidades mentales y físicas se deterioran y aparecen muchos agujeros diminutos en la corteza que hacen que parezca una esponja cuando se examina el tejido cerebral obtenido en la autopsia bajo un microscopio . Los trastornos causan deterioro de la función cerebral que puede resultar en pérdida de memoria, cambios de personalidad y movimiento anormal o deteriorado que empeoran con el tiempo. [3]
Las EET de los humanos incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker , el insomnio familiar letal y el kuru , así como la prionopatía variable sensible a la proteasa y la encefalopatía espongiforme familiar, descubiertas recientemente. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en sí tiene cuatro formas principales: la esporádica (ECJ), la hereditaria/familiar (ECJf), la iatrogénica (ECJi) y la forma variante (ECJv). Estas afecciones forman un espectro de enfermedades con signos y síntomas superpuestos.
Las EET en mamíferos no humanos incluyen el scrapie en ovejas, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado (popularmente conocida como "enfermedad de las vacas locas") y la enfermedad del desgaste crónico (ECC) en ciervos y alces. La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos es causada por la exposición a priones de la encefalopatía espongiforme bovina . [4] [5] [6]
A diferencia de otros tipos de enfermedades infecciosas, que se propagan por agentes con un genoma de ADN o ARN (como virus o bacterias ), se cree que el agente infeccioso en las EET es un prión , por lo que está compuesto únicamente de material proteico . Las proteínas priónicas mal plegadas transmiten la enfermedad entre individuos y causan deterioro del cerebro . Las EET son enfermedades únicas en el sentido de que su etiología puede ser genética, esporádica o infecciosa a través de la ingestión de alimentos infectados y por medios iatrogénicos (p. ej., transfusión de sangre). [7] La mayoría de las EET son esporádicas y ocurren en un animal sin mutación de la proteína priónica. La EET hereditaria ocurre en animales portadores de un alelo priónico mutante raro , que expresa proteínas priónicas que se contorsionan por sí mismas en la conformación causante de la enfermedad. La transmisión ocurre cuando los animales sanos consumen tejidos contaminados de otros con la enfermedad. En los años 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina se propagó en el ganado de manera epidémica. Esto se produjo porque el ganado fue alimentado con restos procesados de otro ganado , una práctica que ahora está prohibida en muchos países. A su vez, el consumo (por parte de los seres humanos) de alimentos derivados de bovinos que contenían tejidos contaminados con priones dio lugar a un brote de la forma variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en los años 1990 y 2000. [8]
Los priones no pueden transmitirse por el aire, el tacto ni la mayoría de las demás formas de contacto casual. Sin embargo, pueden transmitirse a través del contacto con tejidos infectados, fluidos corporales o instrumentos médicos contaminados. Los procedimientos normales de esterilización, como hervir o irradiar materiales, no logran que los priones dejen de ser infecciosos. Sin embargo, el tratamiento con lejía fuerte y casi sin diluir o hidróxido de sodio, o el calentamiento a un mínimo de 134 °C, sí destruyen los priones. [9]
Las diferencias de forma entre las distintas formas de la proteína priónica son poco conocidas.
El daño tisular degenerativo causado por las enfermedades priónicas humanas (ECJ, GSS y kuru) se caracteriza por cuatro características: cambio espongiforme (la presencia de muchos agujeros pequeños), la muerte de neuronas , astrocitosis (aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de neuronas cercanas) y formación de placa amiloide . Estas características son compartidas con las enfermedades priónicas en animales, y el reconocimiento de estas similitudes impulsó los primeros intentos de transmitir una enfermedad priónica humana (kuru) a un primate en 1966, seguida de la ECJ en 1968 y GSS en 1981. Estas características neuropatológicas han formado la base del diagnóstico histológico de las enfermedades priónicas humanas durante muchos años, aunque se reconoció que estos cambios son enormemente variables tanto de un caso a otro como dentro del sistema nervioso central en casos individuales. [14]
Los signos clínicos en humanos varían, pero comúnmente incluyen cambios de personalidad, problemas psiquiátricos como depresión , falta de coordinación y/o marcha inestable ( ataxia ). Los pacientes también pueden experimentar movimientos espasmódicos involuntarios llamados mioclonías , sensaciones inusuales, insomnio , confusión o problemas de memoria. En las últimas etapas de la enfermedad, los pacientes presentan deterioro mental grave ( demencia ) y pierden la capacidad de moverse o hablar. [15]
Los primeros informes neuropatológicos sobre enfermedades priónicas humanas adolecieron de una confusión de nomenclatura, en la que a veces se pasaba por alto la importancia de la característica diagnóstica del cambio espongiforme. La posterior demostración de que las enfermedades priónicas humanas eran transmisibles reforzó la importancia del cambio espongiforme como característica diagnóstica, lo que se reflejó en el uso del término "encefalopatía espongiforme" para este grupo de trastornos.
Los priones parecen ser más infecciosos cuando están en contacto directo con los tejidos afectados. Por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido a pacientes que recibieron inyecciones de hormona de crecimiento extraída de glándulas pituitarias humanas , de aloinjertos de duramadre de cadáveres y de instrumentos utilizados para cirugía cerebral (Brown, 2000) (los priones pueden sobrevivir al proceso de esterilización en " autoclave " utilizado para la mayoría de los instrumentos quirúrgicos). También se cree [ ¿quién? ] que el consumo dietético de animales afectados puede hacer que los priones se acumulen lentamente, especialmente cuando el canibalismo o prácticas similares permiten que las proteínas se acumulen durante más de una generación. Un ejemplo es el kuru , que alcanzó proporciones epidémicas a mediados del siglo XX en el pueblo Fore de Papúa Nueva Guinea , que solía consumir a sus muertos como ritual funerario. [16] Las leyes de los países desarrollados ahora prohíben el uso de proteínas de rumiantes procesadas en la alimentación de rumiantes como precaución contra la propagación de la infección priónica en el ganado y otros rumiantes. [ cita requerida ]
Cabe señalar que no todas las encefalopatías son causadas por priones, como en los casos de LMP (causada por el virus JC ), CADASIL (causada por una actividad anormal de la proteína NOTCH3 ) y la enfermedad de Krabbe (causada por una deficiencia de la enzima galactosilceramidasa). La leucoencefalopatía espongiforme progresiva (PSL), que es una encefalopatía espongiforme, probablemente tampoco sea causada por un prión, aunque el adulterante que la causa entre los fumadores de heroína aún no se ha identificado. [17] [18] [19] [20] Esto, combinado con la naturaleza altamente variable de la patología de la enfermedad priónica, es la razón por la que una enfermedad priónica no se puede diagnosticar basándose únicamente en los síntomas de un paciente.
Las mutaciones en el gen PRNP causan enfermedades priónicas. Las formas familiares de enfermedades priónicas son causadas por mutaciones hereditarias en el gen PRNP. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de todos los casos de enfermedades priónicas se transmiten en familias. La mayoría de los casos de enfermedades priónicas son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin factores de riesgo conocidos o mutaciones genéticas. En raras circunstancias, las enfermedades priónicas también pueden transmitirse por exposición a tejidos contaminados con priones u otros materiales biológicos obtenidos de personas con enfermedades priónicas.
El gen PRNP proporciona las instrucciones para producir una proteína llamada proteína priónica (PrP). En circunstancias normales, esta proteína puede estar involucrada en el transporte de cobre a las células. La proteína también puede estar involucrada en la protección de las células cerebrales y en ayudarlas a comunicarse. [21] [22] Las mutaciones puntuales en este gen hacen que las células produzcan una forma anormal de la proteína priónica, conocida como PrP Sc . Esta proteína anormal se acumula en el cerebro y destruye las células nerviosas, lo que da lugar a los signos y síntomas de la enfermedad priónica.
Las formas familiares de la enfermedad priónica se heredan según un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. En la mayoría de los casos, la persona afectada hereda el gen alterado de uno de los padres afectados.
En algunas personas, las formas familiares de la enfermedad priónica son causadas por una nueva mutación en el gen PRNP. Aunque es muy probable que estas personas no tengan un progenitor afectado, pueden transmitir el cambio genético a sus hijos.
La proteína podría ser el agente infeccioso, induciendo su propia replicación al provocar un cambio conformacional de la PrP C celular normal a PrP Sc . Evidencia de esta hipótesis:
Si bien no contienen un genoma de ácido nucleico, los priones pueden estar compuestos de más que una proteína. La PrP C purificada parece no poder convertirse en la forma infecciosa PrP Sc , a menos que se le añadan otros componentes, como ARN y lípidos. [27] Estos otros componentes, denominados cofactores, pueden formar parte del prión infeccioso o pueden servir como catalizadores para la replicación de un prión compuesto únicamente de proteína.
Esta hipótesis postula que un agente viral infeccioso aún no descubierto es la causa de la enfermedad. Aunque en su momento fue la hipótesis principal, hoy es una opinión minoritaria. Las pruebas que sustentan esta hipótesis son las siguientes:
Sigue habiendo un problema muy práctico con el diagnóstico de las enfermedades priónicas, incluidas la EEB y la ECJ. Tienen un período de incubación de meses a décadas durante el cual no hay síntomas, a pesar de que la vía de conversión de la proteína PrP normal del cerebro en la forma tóxica relacionada con la enfermedad PrP Sc ya ha comenzado. En la actualidad, prácticamente no hay forma de detectar la PrP Sc de forma fiable, excepto examinando el cerebro con métodos neuropatológicos e inmunohistoquímicos después de la muerte. La acumulación de la forma PrP Sc anormalmente plegada de la proteína PrP es una característica de la enfermedad, pero está presente en niveles muy bajos en fluidos corporales de fácil acceso, como la sangre o la orina. Los investigadores han tratado de desarrollar métodos para medir la PrP Sc , pero todavía no hay métodos totalmente aceptados para su uso en materiales como la sangre. [ cita requerida ]
En 2010, un equipo de Nueva York describió la detección de PrP Sc incluso cuando inicialmente estaba presente en una proporción de solo una parte en cien mil millones (10 −11 ) en el tejido cerebral. El método combina la amplificación con una tecnología novedosa llamada Inmunoensayo de Fibra Óptica Envolvente (SOFIA) y algunos anticuerpos específicos contra PrP Sc . Después de amplificar y luego concentrar cualquier PrP Sc , las muestras se marcan con un tinte fluorescente utilizando un anticuerpo para la especificidad y luego finalmente se cargan en un tubo microcapilar. Este tubo se coloca en un aparato especialmente construido de modo que esté totalmente rodeado de fibras ópticas para capturar toda la luz emitida una vez que el tinte se excita utilizando un láser. La técnica permitió la detección de PrP Sc después de muchos menos ciclos de conversión que otros han logrado, reduciendo sustancialmente la posibilidad de artefactos, así como acelerando el ensayo. Los investigadores también probaron su método en muestras de sangre de ovejas aparentemente sanas que desarrollaron scrapie. Los cerebros de los animales se analizaron una vez que se hicieron evidentes los síntomas. Los investigadores pudieron comparar los resultados de los tejidos cerebrales y de la sangre extraídos cuando los animales ya presentaban síntomas de la enfermedad con los de la sangre obtenida en etapas anteriores de la vida de los animales y de animales no infectados. Los resultados demostraron claramente que la PrP Sc podía detectarse en la sangre de los animales mucho antes de que aparecieran los síntomas. [29] [30]
Actualmente no se conocen formas de curar o prevenir la enfermedad priónica. [31] Ciertos medicamentos pueden retardar la progresión de la enfermedad. [32] Pero, en última instancia, los cuidados de apoyo son actualmente la única opción para las personas infectadas.
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son muy poco frecuentes, pero pueden alcanzar proporciones epidémicas. [ aclaración necesaria ] Es muy difícil trazar un mapa de la propagación de la enfermedad debido a la dificultad de identificar cepas individuales de los priones. Esto significa que, si los animales de una granja comienzan a mostrar la enfermedad después de un brote en una granja cercana, es muy difícil determinar si se trata de la misma cepa que afecta a ambos rebaños (lo que sugiere transmisión) o si el segundo brote provino de una fuente completamente diferente. [ cita requerida ]
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob clásica (ECJ) se descubrió en 1920. Se presenta esporádicamente en todo el mundo, pero es muy poco frecuente. Afecta a una persona por millón cada año. Por lo general, se desconoce la causa de estos casos. Se ha descubierto que se transmite genéticamente en algunos casos. 250 pacientes contrajeron la enfermedad por transmisión iatrogénica (por el uso de equipo quirúrgico contaminado). [33] Esto fue antes de que se exigiera la esterilización del equipo en 1976, y no ha habido otros casos iatrogénicos desde entonces. Para prevenir la propagación de la infección, la Organización Mundial de la Salud creó una guía para indicar a los trabajadores de la salud qué hacer cuando aparece la ECJ y cómo desechar el equipo contaminado. [34] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han estado vigilando los casos de ECJ, en particular mediante el análisis de la información de los certificados de defunción. [35]
La enfermedad crónica debilitante (CWD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad priónica que se encuentra en América del Norte en ciervos y alces. El primer caso se identificó como un síndrome de debilitamiento letal en la década de 1960. Luego se reconoció como una encefalopatía espongiforme transmisible en 1978. Los estudios de vigilancia mostraron que la CWD endémica en ciervos y alces en libertad se extendió al noreste de Colorado, sureste de Wyoming y oeste de Nebraska. También se descubrió que la CWD puede haber estado presente en una proporción de animales en libertad décadas antes del reconocimiento inicial. En los Estados Unidos, el descubrimiento de la CWD generó inquietud sobre la transmisión de esta enfermedad priónica a los humanos. Muchos casos aparentes de CJD fueron sospechosos de transmisión de CWD, sin embargo, la evidencia era insuficiente y no convincente. [36]
En los años 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o "enfermedad de las vacas locas") se propagó entre el ganado a un ritmo epidémico. Se calcula que el número total de bovinos infectados fue de aproximadamente 750.000 entre 1980 y 1996. Esto se produjo porque el ganado se alimentaba con restos procesados de otro ganado. Después, el consumo humano de este ganado infectado provocó un brote de la forma humana de la ECJ. Cuando se establecieron prohibiciones de alimentación, se produjo una drástica disminución de la EEB. El 20 de mayo de 2003 se confirmó el primer caso de EEB en América del Norte. No se pudo identificar claramente la fuente, pero los investigadores sospechan que procedía de carne de vaca infectada con EEB importada. En los Estados Unidos, el USDA creó salvaguardas para minimizar el riesgo de exposición de los seres humanos a la EEB. [37]
La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) se descubrió en 1996 en Inglaterra. Hay pruebas sólidas que sugieren que la vECJ fue causada por el mismo prión que la encefalopatía espongiforme bovina. [38] Se han notificado un total de 231 casos de vECJ desde que se descubrió por primera vez. Estos casos se han encontrado en un total de 12 países: 178 en el Reino Unido, 27 en Francia, cinco en España, cuatro en Irlanda, cuatro en los Estados Unidos, tres en los Países Bajos, tres en Italia, dos en Portugal, dos en Canadá y uno en Japón, Arabia Saudita y Taiwán. [39]
En el siglo V a. C. , Hipócrates describió una enfermedad similar a la EET en el ganado vacuno y ovino, que creía que también se daba en los seres humanos. [40] Publio Flavio Vegecio Renato registra casos de una enfermedad con características similares en los siglos IV y V d. C. [41] En 1755, se debatió un brote de scrapie en la Cámara de los Comunes británica y es posible que haya estado presente en Gran Bretaña durante algún tiempo antes de eso. [42] Aunque en 1759 hubo afirmaciones sin fundamento de que la enfermedad era contagiosa, en general se pensó que se debía a la endogamia y las contramedidas parecieron tener éxito. Los experimentos de principios del siglo XX no lograron demostrar la transmisión de scrapie entre animales, hasta que se tomaron medidas extraordinarias como la inyección intraocular de tejido nervioso infectado. No se sospechó entonces ni se ha encontrado desde entonces ningún vínculo directo entre scrapie y enfermedad humana. La EET fue descrita por primera vez en humanos por Alfons Maria Jakob en 1921. [43] El descubrimiento de Daniel Carleton Gajdusek de que el kuru se transmitía por canibalismo acompañado por el hallazgo de lesiones similares a la tembladera en los cerebros de las víctimas del kuru sugirió firmemente una base infecciosa para la EET. [44] Se requirió un cambio de paradigma a una entidad infecciosa no nuclear cuando los resultados se validaron con una explicación de cómo una proteína priónica podría transmitir la encefalopatía espongiforme. [45] No fue hasta 1988 que la neuropatología de la encefalopatía espongiforme fue descrita correctamente en vacas. [46] La amplificación alarmante de la EEB en el rebaño de ganado británico aumentó el miedo a la transmisión a los humanos y reforzó la creencia en la naturaleza infecciosa de la EET. Esto se confirmó con la identificación de una enfermedad similar al kuru, llamada nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , en humanos expuestos a la EEB . [47] Aunque el modelo de enfermedad infecciosa de las EET ha sido cuestionado en favor de un modelo de trasplante de priones que explica por qué el canibalismo favorece la transmisión, [48] la búsqueda de un agente viral, a partir de 2007, continuaba en algunos laboratorios. [49] [50]
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